近日，南加州大學（USC）及其他機構(gòu)的干細胞科學家發(fā)現(xiàn)了一種潛在的新方法，可清除大腦中Tau蛋白的堆積，而Tau蛋白的異常積聚正是阿爾茨海默病等Tau蛋白?。╰auopathies）的關(guān)鍵病理特征。這項研究發(fā)表在《Neuron》期刊上，論文題為“KCTD20 suppression mitigates excitotoxicity in tauopathy patient organoids”（抑制KCTD20可緩解Tau蛋白病患者類器官中的興奮毒性）。

研究揭示谷氨酸如何引發(fā)Tau蛋白積聚

谷氨酸（glutamate）是大腦中的一種重要神經(jīng)遞質(zhì)，負責調(diào)節(jié)記憶、情緒等功能。然而，在該研究中，科學家發(fā)現(xiàn)谷氨酸可能會導(dǎo)致Tau蛋白的異常堆積。研究團隊使用了實驗小鼠及由干細胞培養(yǎng)出的大腦類器官（brain organoids），這些類器官分別來源于健康人群和患有Tau蛋白病的患者。

當這些大腦類器官暴露在谷氨酸環(huán)境中時，尤其是那些源自神經(jīng)退行性疾病患者的類器官，研究人員觀察到Tau蛋白的毒性積聚、神經(jīng)退行以及神經(jīng)元死亡。此外，攜帶Tau基因突變的小鼠（該突變會導(dǎo)致一種常見的癡呆癥）在接受谷氨酸刺激后，也表現(xiàn)出了類似的病理變化。

突破：靶向KCTD20基因而非直接抑制谷氨酸

此前，科學界曾嘗試通過抑制谷氨酸活性來治療神經(jīng)退行性疾病，但南加州大學凱克醫(yī)學院（Keck School of Medicine）的干細胞生物學與再生醫(yī)學副教授、論文通訊作者Justin Ichida, PhD指出，這種策略在臨床試驗中效果不佳。“直接減少谷氨酸的活性可能帶來負面影響，比如運動障礙、記憶缺損，甚至意識下降?！薄狫ustin Ichida博士

因此，Ichida團隊采取了不同的方法。他們篩選了在谷氨酸刺激下會被激活的基因，并發(fā)現(xiàn)了KCTD20這一關(guān)鍵基因。當研究人員利用**CRISPR干擾篩選技術(shù)（CRISPR interference screen）**抑制KCTD20的活性后，谷氨酸對小鼠和大腦類器官的Tau蛋白積聚及神經(jīng)退行影響顯著減少。

KCTD20抑制促進Tau蛋白清除

進一步研究發(fā)現(xiàn)，KCTD20的抑制能夠激活細胞中的溶酶體（lysosomes），這些溶酶體能夠包裹Tau蛋白并將其清除出細胞。該發(fā)現(xiàn)表明，與其直接抑制谷氨酸，增強Tau蛋白的清除能力或許是更有效的治療策略。

論文作者之一、Ichida實驗室前博士后研究員Jesse Lai, PhD表示：“我們的研究結(jié)果表明，增強Tau蛋白的清除機制，而不是限制谷氨酸活性，可能是一種更重要的治療策略?！?/p>

這一突破性發(fā)現(xiàn)為Tau蛋白?。ㄈ绨柎暮Ｄ。┨峁┝诵碌闹委熕悸?，未來有望開發(fā)基于KCTD20抑制的新型療法，幫助患者清除Tau蛋白堆積，減緩神經(jīng)退行性病變的進展。

編輯：王洪

排版：李麗