兩種PINK1蛋白附著在線粒體膜上。 圖片來源：美國《科學(xué)》雜志

澳大利亞沃爾特與伊麗莎白·霍爾研究所（WEHI）的科學(xué)家們在抗帕金森病的研究中取得了巨大進展，他們成功解開了一個長達數(shù)十年的謎題，首次揭示了人類PINK1蛋白與線粒體結(jié)合的結(jié)構(gòu)。PINK1蛋白在二十多年前首次被發(fā)現(xiàn)，它與帕金森病密切相關(guān)，但直到現(xiàn)在，科學(xué)家們?nèi)晕茨芸吹絇INK1的結(jié)構(gòu)，以及它如何與受損的線粒體表面結(jié)合并被激活。

WEHI的泛素信號傳導(dǎo)部門負責(zé)人、大衛(wèi)·科曼德（David Komander）博士表示，他的團隊經(jīng)過多年研究，終于解開了這一謎團。他說道：“這是帕金森病研究的一個重要里程碑。能夠最終看到PINK1并理解它如何與線粒體結(jié)合，真是令人難以置信。”科曼德博士同時也是WEHI帕金森病研究中心的實驗室負責(zé)人，發(fā)表在《科學(xué)》期刊上的論文標題為《Structure of human PINK1 at a mitochondrial TOM-VDAC array》。

帕金森病的癥狀極為隱匿，通常需要數(shù)年甚至數(shù)十年才能被診斷出來。該病常伴有震顫等癥狀，但其實有近40種相關(guān)癥狀，包括認知障礙、言語問題、體溫調(diào)節(jié)問題和視力障礙等。在澳大利亞，約有20萬人正在與帕金森病作斗爭，其中10%至20%的患者為早發(fā)性帕金森病（EOPD），即50歲以下被診斷出患病。

帕金森病的一個標志性特點是腦細胞的死亡。人體每分鐘會有約5000萬個細胞死亡并被替換，但與其他細胞不同，腦細胞死亡后的替換速度極為緩慢。

線粒體是細胞內(nèi)負責(zé)產(chǎn)生能量的“動力工廠”，而需要大量能量的細胞中可能包含數(shù)百到數(shù)千個線粒體。PARK6基因編碼PINK1蛋白，它通過檢測受損的線粒體并為其標記，以促進這些受損線粒體的清除，從而支持細胞的生存。論文中提到：“PINK1是一種泛素和Parkin激酶，作為線粒體損傷信號的早期傳感器和轉(zhuǎn)導(dǎo)者。”

當(dāng)線粒體受損時，它們停止產(chǎn)生能量并向細胞釋放毒素。在健康的個體中，PINK1會聚集在受損的線粒體膜上，并通過一種名為泛素的小蛋白發(fā)出信號，提示細胞需要清除這些受損的線粒體。健康個體中的細胞會通過名為自噬的過程將這些受損的線粒體清除。PINK1的泛素信號是特有的，它只出現(xiàn)在受損的線粒體上。當(dāng)PINK1基因在患者體內(nèi)發(fā)生突變時，受損的線粒體無法被及時清除，最終會在細胞內(nèi)積累。

從左到右: David Komander, PhD; Nicholas Kirk, PhD; Sylvie Callegari, PhD; Alisa Glukhova, PhD

WEHI高級研究員、西爾維·卡勒加里（Sylvie Callegari）博士表示，PINK1的工作過程可以分為四個明確的步驟，其中前兩個步驟此前未曾被觀察到。首先，PINK1感知線粒體的損傷。然后，它會附著在受損的線粒體上。一旦附著，PINK1會標記泛素，這樣泛素就能與一種名為Parkin的蛋白質(zhì)結(jié)合，從而使受損的線粒體得以回收。論文中進一步解釋道：“在健康的線粒體中，PINK1通過外膜轉(zhuǎn)運酶（TOM）復(fù)合物被轉(zhuǎn)運到線粒體外膜（MOM），并通過內(nèi)膜轉(zhuǎn)運酶（TIM）23復(fù)合物插入內(nèi)膜（MIM），然后被MIM蛋白酶PARL切割，逆轉(zhuǎn)位并通過蛋白酶體降解。”

對于帕金森病患者，特別是那些PINK1突變的患者，線粒體自噬過程無法正常工作，細胞內(nèi)的毒素積累最終會導(dǎo)致細胞死亡。研究人員指出：“PINK1的突變會導(dǎo)致早發(fā)性帕金森病。”因此，全面了解PINK1在線粒體上的結(jié)構(gòu)至關(guān)重要，這對于開發(fā)PINK1激活劑和治療帕金森病具有重要意義。

盡管長期以來科學(xué)家們一直在提議將PINK1作為潛在藥物治療的靶點，但由于PINK1的結(jié)構(gòu)和它如何附著在受損的線粒體上仍不明了，因此這一目標尚未實現(xiàn)。研究團隊希望利用這一新獲得的知識，開發(fā)能夠減緩或阻止PINK1突變導(dǎo)致的帕金森病的藥物。卡勒加里博士表示：“我們的研究成果為穩(wěn)定PINK1在線粒體上的結(jié)合提供了多個未曾探索的方向，這將為帕金森病患者提供急需的治療選擇?！?/p>

通過此次研究，科學(xué)家們不僅首次觀測到人類PINK1蛋白如何與受損的線粒體表面結(jié)合，還揭示了這一過程中的多個關(guān)鍵蛋白質(zhì)。研究人員表示，這一發(fā)現(xiàn)為開發(fā)新的治療方法提供了寶貴的基礎(chǔ)，未來可能為帕金森病的治療帶來突破性進展。

參考文獻：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adu6445

編輯：周敏

排版：李麗