先天性心臟?。–ongenital Heart Disease, CHD）是最常見的出生缺陷之一，其遺傳成因一直是醫(yī)學(xué)界探索的重點(diǎn)。近日，一項(xiàng)涵蓋超過11,000名CHD患兒的大規(guī)模研究識(shí)別出了60個(gè)與CHD密切相關(guān)的基因，為揭示該病的遺傳機(jī)制提供了重要線索。這項(xiàng)研究由兒童心臟基因組聯(lián)盟（Pediatric Cardiac Genomics Consortium, PCGC）主導(dǎo)，并發(fā)表在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊（Proceedings of the National Academy of Sciences）》上。

復(fù)雜的遺傳圖譜：60個(gè)基因的發(fā)現(xiàn)

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，超過一半的基因與特定類型的CHD相關(guān)，例如法洛四聯(lián)癥（Tetralogy of Fallot）；而另一些基因突變則可能導(dǎo)致多種CHD亞型，并與自閉癥等神經(jīng)發(fā)育障礙相關(guān)。部分突變屬于自發(fā)突變（de novo mutation），即在患兒體內(nèi)新產(chǎn)生，而另一些則是從臨床無癥狀的父母遺傳而來。

該研究的資深作者、洛克菲勒大學(xué)（Rockefeller University）校長(zhǎng)兼人類遺傳學(xué)與基因組學(xué)實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人Richard Lifton指出：“這些發(fā)現(xiàn)不僅加深了我們對(duì)心臟發(fā)育復(fù)雜生物學(xué)的理解，也為CHD的基因篩查提供了新的方向。醫(yī)生可以通過基因檢測(cè)，幫助患兒明確診斷、預(yù)測(cè)預(yù)后，并評(píng)估未來子女患病的風(fēng)險(xiǎn)?！?/p>

拓展研究視角：超出預(yù)期的遺傳模式

此前，PCGC研究發(fā)現(xiàn)，大約9%的CHD病例可歸因于新生突變，但具體涉及的基因數(shù)量有限。而在本次研究中，已確認(rèn)的60個(gè)基因占到了這一比例的60%。此外，研究團(tuán)隊(duì)意外發(fā)現(xiàn)，另有約5%的CHD病例源于父母遺傳的突變，而這些父母大多并無明顯的臨床癥狀。

另一篇近期發(fā)表的PCGC論文還指出，隱性遺傳突變（recessive mutations） 在CHD中的占比僅為2%。不過，在近親婚配（consanguineous unions）家庭中，這一比例提高了近7倍，尤其在涉及左右身體不對(duì)稱發(fā)育異常（left-right body asymmetry defects）的CHD類型中更為顯著。

值得注意的是，本研究發(fā)現(xiàn)的60個(gè)基因中，有10個(gè)與染色質(zhì)修飾（chromatin modification）相關(guān)，包括調(diào)控組蛋白修飾的酶及識(shí)別這些修飾的蛋白質(zhì)?！耙压实穆蹇朔评沾髮W(xué)科學(xué)家C. David Allis在組蛋白修飾調(diào)控基因表達(dá)方面的研究，影響深遠(yuǎn)?！盠ifton表示，“我們發(fā)現(xiàn)，這一機(jī)制不僅在CHD中扮演關(guān)鍵角色，也廣泛參與自閉癥及其他先天性疾病的發(fā)生?！?/p>

遺傳篩查與個(gè)體化醫(yī)療的潛力

研究還顯示，約50%的遺傳貢獻(xiàn)來自父母遺傳突變，而非新生突變。這意味著，在某些家庭中，同一對(duì)父母的多個(gè)孩子可能繼承相同的突變，并發(fā)展為CHD。但由于突變的外顯率（penetrance）并不完全，部分?jǐn)y帶突變的個(gè)體可能不會(huì)表現(xiàn)出CHD癥狀，表明額外的遺傳或環(huán)境因素可能參與其中。

進(jìn)一步分析顯示，60個(gè)基因中，有33個(gè)與特定CHD亞型高度相關(guān)，而另一些則影響范圍更廣。例如，NOTCH1基因突變可導(dǎo)致不同類型的CHD：某些突變主要影響表皮生長(zhǎng)因子（EGF）結(jié)構(gòu)域的半胱氨酸，與法洛四聯(lián)癥和心臟流出道畸形（conotruncal defects）相關(guān)；而截?cái)嗤蛔儯╰runcating mutations）則可導(dǎo)致更廣泛的CHD表型。

此外，37個(gè)基因還與神經(jīng)發(fā)育障礙（如自閉癥）密切相關(guān)，而另一些基因則不會(huì)導(dǎo)致額外的神經(jīng)系統(tǒng)問題。例如，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，MYH6基因突變幾乎不會(huì)引起心臟外的異常，僅在心臟和血管內(nèi)皮細(xì)胞中高表達(dá)，而某些與自閉癥相關(guān)的基因則在多個(gè)器官的細(xì)胞類型中廣泛表達(dá)。

推動(dòng)CHD早篩與精準(zhǔn)干預(yù)

這一發(fā)現(xiàn)對(duì)于臨床診療具有重要意義。例如，醫(yī)生可以利用基因篩查在新生兒期就識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體，并在神經(jīng)發(fā)育問題顯現(xiàn)之前進(jìn)行早期干預(yù)。“自閉癥的早期干預(yù)可能改善患者的預(yù)后?！毖芯抠Y深作者、耶魯大學(xué)（Yale University）兒科與遺傳學(xué)教授Martina Brueckner表示，“CHD在出生時(shí)即可診斷，我們可以利用基因檢測(cè)，在孩子生命最初幾周內(nèi)識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體，并在最佳干預(yù)窗口期采取行動(dòng)?！?/p>

此外，研究還凸顯了對(duì)CHD患者進(jìn)行基因篩查的臨床價(jià)值。在本研究中，約三分之一的患兒攜帶已知與綜合征相關(guān)的突變，但未被臨床診斷，因?yàn)樗麄兛赡苋狈δ承┑湫桶Y狀。如果沒有基因檢測(cè)，某些可治療的晚發(fā)性心臟問題（如心律失常）和神經(jīng)發(fā)育障礙可能會(huì)被忽視。

Lifton補(bǔ)充道：“在CHD患兒的治療成本中，DNA測(cè)序的費(fèi)用正在迅速下降，幾乎可以忽略不計(jì)。然而，基因檢測(cè)的潛在優(yōu)勢(shì)在于，它能讓醫(yī)生及早識(shí)別潛在風(fēng)險(xiǎn)，并采取措施改善患者的長(zhǎng)期健康結(jié)局?！?/p>

結(jié)論：CHD基因研究邁出關(guān)鍵一步

這項(xiàng)研究揭示了CHD的復(fù)雜遺傳基礎(chǔ)，并強(qiáng)調(diào)了基因篩查在早期診斷、個(gè)體化治療和遺傳咨詢中的重要作用。隨著基因測(cè)序技術(shù)的進(jìn)步，未來醫(yī)生或可利用這些發(fā)現(xiàn)，為CHD及相關(guān)神經(jīng)發(fā)育障礙的高危兒童提供更精準(zhǔn)的醫(yī)療干預(yù)，改善患者的整體健康狀況。

參考文獻(xiàn)：Michael C. Sierant et al, Genomic analysis of 11,555 probands identifies 60 dominant congenital heart disease genes,?Proceedings of the National Academy of Sciences?(2025).?DOI: 10.1073/pnas.2420343122

編輯：王洪

排版：李麗