近日，《美國國家科學(xué)院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences）發(fā)表了一項來自加州大學(xué)戴維斯分校（UC Davis）的最新研究成果：研究人員成功開發(fā)出一種具有神經(jīng)可塑性促進作用、但致幻性顯著降低的新型藥物，名為 JRT。該藥物在保留類LSD藥理活性的同時，大幅提升了安全性，有望用于治療包括精神分裂癥在內(nèi)的一系列神經(jīng)精神類和神經(jīng)退行性疾病。

“我們基本上只是做了一次‘輪胎調(diào)換’?！毖芯客ㄓ嵶髡?、大衛(wèi)·E·奧爾森（David E. Olson）教授形容道。他是UC Davis致幻藥物與神經(jīng)治療研究所（Institute for Psychedelics and Neurotherapeutics）的主任，同時也是化學(xué)、生物化學(xué)及分子醫(yī)學(xué)的教授。“通過僅僅調(diào)整LSD分子中兩個原子的相對位置，我們就顯著改善了JRT的受體選擇性，并降低了其致幻潛力。”

據(jù)介紹，JRT與LSD具有完全相同的分子量和總體結(jié)構(gòu)形狀，但在藥理學(xué)特性上存在顯著差異。JRT對血清素5-HT2A受體具有高度選擇性，而該受體的激活被認為是促進皮層神經(jīng)元生長的關(guān)鍵。

在動物實驗中，JRT表現(xiàn)出強大的神經(jīng)可塑性作用，具體包括：

• 在小鼠前額葉皮層中，樹突棘密度增加46%，突觸密度提升18%；
• 顯著改善與精神分裂癥負性癥狀和認知障礙相關(guān)的行為表現(xiàn)；
• 未引發(fā)類似LSD的致幻行為，也未誘導(dǎo)與精神分裂癥相關(guān)的異常基因表達；
• 顯示出強效的抗抑郁作用，其效力約為氯胺酮（ketamine）的100倍；
• 明顯提高小鼠的認知靈活性，改善了“反轉(zhuǎn)學(xué)習(xí)”能力，這是精神分裂癥中常見的認知缺陷。

“沒有人愿意給精神分裂癥患者服用像LSD這樣會引發(fā)幻覺的藥物，”奧爾森指出。他同時也是致力于開發(fā)“神經(jīng)可塑原”（neuroplastogens）藥物的公司——Delix Therapeutics的聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席創(chuàng)新官。“JRT的開發(fā)證明了我們可以以致幻藥為起點，研發(fā)出更安全、更適用于臨床的藥物。”

JRT得名于該研究中首位合成它的研究生杰里米·R·塔克（Jeremy R. Tuck），他與另一位前實驗室成員李·E·鄧拉普（Lee E. Dunlap）共同擔(dān)任該論文的第一作者。據(jù)悉，從藥物設(shè)計到合成完成，研究團隊歷時近五年，最終成功實現(xiàn)了JRT的12步合成過程。

目前，奧爾森團隊正進一步探索JRT在其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病模型中的效果，同時也在優(yōu)化其合成路徑，并開發(fā)新一代結(jié)構(gòu)類似的候選分子。他們希望JRT未來能成為治療精神分裂癥負性與認知癥狀的新型有效藥物。相比目前的治療方案（如氯氮平），JRT可能帶來更少的不良反應(yīng)，并為此前因安全顧慮而無法使用致幻類藥物的患者群體提供新選擇。

參考文獻：Chemistry and Chemical Biology Graduate Program, University of California, University of California et al, Molecular design of a therapeutic LSD analogue with reduced hallucinogenic potential,?Proceedings of the National Academy of Sciences?(2025).?DOI: 10.1073/pnas.2416106122

編輯：王洪

排版：李麗