4月16日，深圳大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院、卡爾森國際腫瘤中心教授朱衛(wèi)國團隊在《自然》雜志在線發(fā)表最新研究。他們揭示了連接組蛋白H1脫酰胺化修飾促進染色質(zhì)開放和DNA損傷修復(fù)的機制，為腫瘤放化療的精準(zhǔn)靶標(biāo)設(shè)計夯實了理論基礎(chǔ)，是腫瘤防治基礎(chǔ)研究領(lǐng)域取得的突破性進展。

癌癥現(xiàn)已成為世界范圍內(nèi)死亡的主要原因之一，中國的癌癥新發(fā)人數(shù)多年來居全球首位。目前癌癥的主要療法包括手術(shù)、放療、靶向藥物和其他療法，但患者的五年生存率依然不高。癌癥治療的主要瓶頸在于，靶向藥物的耐藥和放療的抵抗。放療或某些化療藥物的作用原理是引起腫瘤細(xì)胞DNA雙鏈斷裂，從而引起腫瘤細(xì)胞死亡；然而，如果某些腫瘤細(xì)胞快速地修復(fù)了損傷，腫瘤細(xì)胞就可以繼續(xù)存活，這就會導(dǎo)致腫瘤放療耐受，這是目前腫瘤治療需要解決的重要瓶頸。因此，如何尋找關(guān)鍵的DNA損傷修復(fù)通路和因子，是研究者面臨的關(guān)鍵科學(xué)問題。

目前國內(nèi)外學(xué)者主要關(guān)注于DNA損傷后如何修復(fù)的機制，但對于早期DNA損傷修復(fù)早期如何響應(yīng)并啟動修復(fù)卻了解很少。DNA損傷修復(fù)早期最重要的事件是富含DNA的染色質(zhì)松散以暴露斷裂的DNA與修復(fù)因子接觸以便進行修復(fù)。因此，揭示在DNA損傷情況下染色質(zhì)松散的調(diào)控機制有重要的科學(xué)意義。

為此，朱衛(wèi)國帶領(lǐng)團隊二十年來專注于腫瘤表觀遺傳調(diào)控、組蛋白質(zhì)修飾調(diào)控 DNA 損傷應(yīng)答的研究工作，取得了一系列研究成果。在該研究中，他們揭示了連接組蛋白H1脫酰胺化修飾促進染色質(zhì)開放和DNA損傷修復(fù)的機制。

研究發(fā)現(xiàn)，連接組蛋白H1在DNA雙鏈斷裂發(fā)生后，其76和77位點的天冬酰胺殘基發(fā)生由胞嘧啶三磷酸合成酶催化的特異性脫酰胺化，并進而促進鄰近75位的賴氨酸殘基發(fā)生乙?；?/p>

該研究還發(fā)現(xiàn)組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶p300對脫酰胺化后的H1具有顯著的底物偏好性，表明脫酰胺修飾促進了后續(xù)的乙?；揎検录?。由于H1的75位賴氨酸是位于連接組蛋白H1的球形結(jié)構(gòu)域內(nèi),也是與DNA結(jié)合的主要功能域,所以該位點的乙?；瘜?dǎo)致了連接組蛋白H1與DNA結(jié)合力的減弱,從而引起核小體及染色質(zhì)的松散并有益于招募DNA損傷修復(fù)的關(guān)鍵蛋白到DNA損傷位點修復(fù)斷裂的DNA。這項研究提示連接組蛋白H1特異位點75位賴氨酸，76和77位的天冬酰胺可能形成一個特異的“開關(guān)”控制著染色質(zhì)的松緊度。

該研究為理解染色質(zhì)在細(xì)胞應(yīng)激下如何動態(tài)變化提供了翔實的數(shù)據(jù)，也為腫瘤放化療的精準(zhǔn)靶標(biāo)設(shè)計夯實了理論基礎(chǔ)。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-025-08835-0

研究示意圖。深圳大學(xué)供圖