近日，斯坦福大學(xué)科學(xué)家們?cè)凇禨cience》雜志發(fā)表研究成果，揭示了紅細(xì)胞生成素（EPO）在癌癥免疫抑制中的意外關(guān)鍵作用。EPO最早因促進(jìn)紅細(xì)胞生成而被發(fā)現(xiàn)，至今已有近40年歷史，而這項(xiàng)最新研究表明，EPO還能顯著抑制機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)。

研究團(tuán)隊(duì)在小鼠肝癌模型中發(fā)現(xiàn)，阻斷EPO的活性能夠?qū)⒃尽袄洹钡?、?duì)免疫療法抵抗的腫瘤，轉(zhuǎn)化為充滿抗癌免疫細(xì)胞的“熱”腫瘤。當(dāng)EPO抑制與一種進(jìn)一步激活免疫細(xì)胞的免疫治療手段結(jié)合使用時(shí)，大多數(shù)小鼠體內(nèi)的肝癌完全消退，并在實(shí)驗(yàn)期間內(nèi)存活。而對(duì)照組小鼠則僅能生存數(shù)周。

斯坦福大學(xué)病理學(xué)及醫(yī)學(xué)教授、論文通訊作者Edgar Engleman博士表示：“這是我們對(duì)癌癥中免疫系統(tǒng)開關(guān)機(jī)制認(rèn)識(shí)上的一次根本性突破。我對(duì)這一發(fā)現(xiàn)感到無比激動(dòng)，并希望基于這一機(jī)制的治療策略能夠盡快推進(jìn)到人體臨床試驗(yàn)階段。”

EPO不僅影響造血，還能抑制免疫

雖然早在2007年，美國FDA就因觀察到癌癥患者使用EPO治療貧血后腫瘤加速生長的現(xiàn)象，要求藥物加注黑框警告，但EPO在腫瘤免疫調(diào)控中的具體機(jī)制，直到此次研究才被真正揭示。

論文第一作者、斯坦福大學(xué)研究科學(xué)家David Kung-Chun Chiu博士指出：“臨床上，腫瘤組織中EPO及其受體EPOR的高表達(dá)，與多種癌癥（包括肝癌、腎癌、乳腺癌、結(jié)腸癌及皮膚癌）患者預(yù)后不良密切相關(guān)。”但此前，人們普遍將EPO視為單純的造血因子，未曾將其與免疫抑制聯(lián)系在一起。

腫瘤為何“冷”？EPO是關(guān)鍵

研究人員構(gòu)建了多種肝癌小鼠模型，通過基因編輯和細(xì)胞移植方法模擬不同類型的人類肝癌。他們發(fā)現(xiàn)，有些基因突變組合導(dǎo)致的肝癌腫瘤呈現(xiàn)“冷”免疫表型，缺乏T細(xì)胞浸潤，對(duì)抗PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制療法無反應(yīng)。而另一些突變則產(chǎn)生“熱”腫瘤，T細(xì)胞豐富，對(duì)免疫治療高度敏感。

進(jìn)一步分析顯示，“冷”腫瘤中EPO表達(dá)水平顯著升高。這一變化與腫瘤微環(huán)境中的缺氧（hypoxia）有關(guān)。缺氧狀態(tài)刺激癌細(xì)胞產(chǎn)生更多EPO，原本意圖增加紅細(xì)胞數(shù)量以改善缺氧，但卻無意中抑制了免疫系統(tǒng)。

研究表明，腫瘤細(xì)胞分泌的EPO會(huì)與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）表面的EPOR受體結(jié)合，使巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為具有免疫抑制功能的狀態(tài)，從而阻止T細(xì)胞激活和進(jìn)入腫瘤區(qū)域，形成“免疫特權(quán)”屏障。

正如論文所總結(jié)的：“EPO/EPOR軸在巨噬細(xì)胞中起到了免疫抑制開關(guān)的作用，維持了T細(xì)胞貧乏的腫瘤微環(huán)境，成為抗腫瘤免疫的主要障礙?！?/p>

阻斷EPO信號(hào)，可徹底逆轉(zhuǎn)腫瘤命運(yùn)

當(dāng)研究團(tuán)隊(duì)敲除腫瘤細(xì)胞中EPO的產(chǎn)生，或者刪除巨噬細(xì)胞上的EPO受體時(shí)，原本“冷”的腫瘤變成了“熱”腫瘤，免疫系統(tǒng)得以有效攻擊癌細(xì)胞。

在一項(xiàng)關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)中，單獨(dú)給予抗PD-1治療的小鼠無法顯著延長生存期，但當(dāng)同時(shí)阻斷EPO信號(hào)通路時(shí)，所有小鼠均在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)存活，且腫瘤徹底消退。論文中指出：“無論基因型如何，移除腫瘤源性EPO或巨噬細(xì)胞上的EPOR，都能重塑一個(gè)充滿T細(xì)胞的炎癥性腫瘤微環(huán)境，誘發(fā)強(qiáng)烈的抗腫瘤免疫反應(yīng)?！?/p>

Engleman強(qiáng)調(diào)：“簡(jiǎn)單來說，只要去除EPO信號(hào)，不僅能抑制腫瘤生長，還能導(dǎo)致腫瘤退縮，并恢復(fù)對(duì)抗PD-1治療的敏感性?！?/p>

展望未來：全新免疫治療靶點(diǎn)

盡管這項(xiàng)研究目前仍處于動(dòng)物模型階段，Engleman團(tuán)隊(duì)已在著手設(shè)計(jì)針對(duì)人類癌癥的EPO信號(hào)干預(yù)療法。研究者們指出，直接抑制EPO可能導(dǎo)致貧血，但作為治療癌癥的代價(jià)，可能是可以接受的。另一種更理想的策略是選擇性地阻斷癌癥環(huán)境中巨噬細(xì)胞表面的EPO受體，從而避免對(duì)造血系統(tǒng)的影響。

盡管不同腫瘤類型對(duì)EPO通路的依賴程度可能不同，Engleman對(duì)未來仍充滿信心：“并非所有腫瘤都會(huì)以同樣方式反應(yīng)，但我非常樂觀，相信這一發(fā)現(xiàn)能夠催生強(qiáng)有力的新型癌癥免疫療法?！?/p>

參考文獻(xiàn)：https://www.genengnews.com/topics/cancer/blocking-erythropoietin-signaling-in-mice-converts-liver-tumors-into-immunotherapy-responders/

編輯：周敏

排版：李麗