人體腸道內(nèi)棲息著數(shù)萬億微生物，它們不僅協(xié)助消化食物，更在免疫系統(tǒng)塑造中扮演關(guān)鍵角色。這些微生物通過釋放各類分子與宿主“對話”，調(diào)控免疫細(xì)胞的生長與功能。為維持腸道微生態(tài)平衡，人體配備了黏液層、抗菌蛋白、抗體和補體系統(tǒng)等多重防御工具，以管控菌群活動并抵御有害病原體。但是，一個核心謎題始終未解：在如此復(fù)雜的微生物群落中，宿主能否在“茫茫菌海”中選擇性識別并管理特定細(xì)菌？

中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所錢友存研究組聯(lián)合分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心宋昕陽研究組，揭示了一種宿主與腸道菌群互作的新機制。該研究采用先進(jìn)的蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)，對比無菌小鼠與普通小鼠的腸道黏膜樣本，發(fā)現(xiàn)名為APOL9的蛋白在正常小鼠腸道中顯著高表達(dá)且主要由腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生。研究通過獨創(chuàng)的結(jié)合流式細(xì)胞術(shù)與基因測序（APOL9-seq）技術(shù)發(fā)現(xiàn)，APOL9及其人類同源蛋白APOL2能夠特異性結(jié)合一類常見的腸道細(xì)菌即擬桿菌目。

進(jìn)一步，機制研究表明，APOL9的識別能力依賴于細(xì)菌表面一種特殊的脂質(zhì)分子神經(jīng)酰胺-1-磷酸（Cer1P）。當(dāng)通過基因編輯去除該分子后，APOL9與細(xì)菌不再結(jié)合。該研究首次證實，宿主能通過細(xì)菌特征性脂質(zhì)標(biāo)記，實現(xiàn)選擇性“身份識別”。

與傳統(tǒng)抗菌蛋白不同，APOL9并不殺死目標(biāo)細(xì)菌，而是誘導(dǎo)其釋放外膜囊泡（OMVs）。這些納米級囊泡滿載細(xì)菌分子，可被宿主免疫系統(tǒng)捕獲并用于增強免疫防御。具體來說，OMVs可以激活干擾素-γ（IFN-γ）信號通路，并提升腸道細(xì)胞表面MHC-II分子的表達(dá)，從而訓(xùn)練一類特殊的CD4⁺CD8αα⁺T細(xì)胞，以維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)。

為驗證APOL9的生理功能，該團隊構(gòu)建了APOL9基因敲除小鼠，并使其感染沙門氏菌。這些小鼠表現(xiàn)出更強的細(xì)菌擴散能力和更高的死亡率。而補充APOL9誘導(dǎo)的OMVs后，小鼠感染癥狀顯著改善，免疫應(yīng)答明顯增強。

這一研究首次闡明了宿主蛋白可通過識別細(xì)菌脂質(zhì)標(biāo)志物并觸發(fā)有益的免疫反應(yīng)，揭示了主動塑造菌群的新范式——宿主并非被動容忍微生物而是可以通過主動的分子“對話”實現(xiàn)腸道微生態(tài)的動態(tài)平衡。同時，該成果有望為開發(fā)“菌群-免疫”協(xié)同調(diào)控的下一代療法開辟新路徑。

5月14日，相關(guān)研究成果發(fā)表在《自然》（Nature）上。

論文鏈接

新型載脂蛋白APOL9通過結(jié)合擬桿菌Cer1P分子誘導(dǎo)OMVs釋放并激活I(lǐng)FN-γ-MHC-II通路以增強腸道黏膜免疫

來源：中科院