結(jié)直腸癌是全球癌癥死亡的第二大原因，其中相當(dāng)比例的患者攜帶KRAS基因突變，而這一突變長(zhǎng)期以來被認(rèn)為會(huì)導(dǎo)致靶向治療手段失效，尤其是EGFR（表皮生長(zhǎng)因子受體）靶向藥物。然而，近日維也納醫(yī)學(xué)大學(xué)癌癥研究中心在《EMBO Molecular Medicine》期刊發(fā)表的一項(xiàng)研究卻挑戰(zhàn)了這一傳統(tǒng)認(rèn)知，為KRAS突變型結(jié)直腸癌患者帶來了新的希望。

研究第一作者Dana Krau?表示：“我們的研究顯示，EGFR在KRAS突變的結(jié)直腸腫瘤中依然發(fā)揮活躍作用——而且這種作用方式與此前的理解大不相同?！边@項(xiàng)發(fā)現(xiàn)推翻了長(zhǎng)久以來“KRAS突變使EGFR靶向無(wú)效”的觀點(diǎn)，提示EGFR仍有潛力成為KRAS突變患者的治療靶點(diǎn)。

研究團(tuán)隊(duì)利用“類器官”（tumor organoids）——一種來源于小鼠模型的結(jié)直腸癌微型腫瘤——進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)EGFR被阻斷后，癌細(xì)胞的糖代謝和氨基酸代謝發(fā)生顯著改變，顯示出新的代謝弱點(diǎn)。同時(shí)，研究還觀察到腫瘤細(xì)胞體積縮小、Wnt信號(hào)通路激活及干細(xì)胞特征的出現(xiàn)，提示腫瘤細(xì)胞在EGFR被抑制后進(jìn)入了一種“替代性發(fā)育程序”。

令人矚目的是，名為Smoc2的基因在這一過程中扮演了關(guān)鍵角色。該基因調(diào)控了細(xì)胞代謝重編程及信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的激活。研究人員通過大數(shù)據(jù)分析還發(fā)現(xiàn)，一組與Smoc2相關(guān)的特定基因表達(dá)模式與KRAS突變結(jié)直腸癌患者的更長(zhǎng)生存期顯著相關(guān)。

這項(xiàng)研究不僅揭示了EGFR在KRAS突變腫瘤中的實(shí)際作用機(jī)制，也對(duì)目前臨床上普遍將此類患者排除在EGFR靶向治療之外的做法提出質(zhì)疑。研究負(fù)責(zé)人、維也納醫(yī)學(xué)大學(xué)癌癥研究中心主任Maria Sibilia教授強(qiáng)調(diào)：“這項(xiàng)研究說明，在缺乏有效治療手段的疾病面前，質(zhì)疑傳統(tǒng)認(rèn)知、探索新路徑是多么重要?！?/p>

盡管相關(guān)的臨床試驗(yàn)尚未啟動(dòng)，但研究結(jié)果已為未來開發(fā)聯(lián)合阻斷EGFR與KRAS的治療策略奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。KRAS突變型結(jié)直腸癌或許并不像人們以往認(rèn)為的那樣“不可治療”。

參考文獻(xiàn)：Dana Krau? et al, EGFR controls transcriptional and metabolic rewiring in KRASG12D colorectal cancer,?EMBO Molecular Medicine?(2025).?DOI: 10.1038/s44321-025-00240-4