阿爾茨海默病研究新突破:STING分子或成阻止認(rèn)知衰退的關(guān)鍵靶點(diǎn)
一種全新的阿爾茨海默病研究思路,正在為這一全球性難題帶來曙光。弗吉尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院(University of Virginia School of Medicine)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),大腦免疫系統(tǒng)中一種名為 STING 的分子,或許是導(dǎo)致阿爾茨海默病認(rèn)知功能退化的關(guān)鍵推手。阻斷STING的活性,能夠顯著減輕腦內(nèi)病變,甚至逆轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)鼠的記憶衰退。
這項(xiàng)研究已發(fā)表在權(quán)威期刊《Alzheimer’s & Dementia》上。研究人員指出,STING(Stimulator of Interferon Genes)本是機(jī)體對(duì)抗病毒和處理DNA損傷的“防御者”,但在老化過程中,大腦中的DNA損傷可能會(huì)異常激活STING,觸發(fā)持續(xù)的炎癥反應(yīng),從而導(dǎo)致神經(jīng)元損傷與認(rèn)知能力下降。
“我們的研究表明,隨著年齡增長(zhǎng)自然積累的DNA損傷,會(huì)激活STING信號(hào)通路,引發(fā)腦部炎癥和神經(jīng)損傷,進(jìn)而促進(jìn)阿爾茨海默病的發(fā)生。”研究負(fù)責(zé)人、弗吉尼亞大學(xué)神經(jīng)退行性疾病轉(zhuǎn)化研究中心主任 John Lukens 博士表示,“這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了阿爾茨海默與衰老之間的重要關(guān)聯(lián),還為治療此類疾病提供了新的干預(yù)靶點(diǎn)?!?/p>
一種可能影響多種神經(jīng)退行性疾病的“中樞開關(guān)”
STING分子不僅可能參與阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制,也被認(rèn)為在帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)等多種神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮重要作用。因此,開發(fā)靶向STING的治療方法,或可為多種“記憶與運(yùn)動(dòng)功能障礙”患者帶來益處。
實(shí)驗(yàn)中,研究團(tuán)隊(duì)在小鼠模型中阻斷STING活性,結(jié)果顯示,這種干預(yù)措施顯著減少了阿爾茨海默病典型病理特征——淀粉樣蛋白斑塊(amyloid plaques) 和 tau蛋白纏結(jié)(tau tangles) 的形成,同時(shí)減輕了大腦中免疫細(xì)胞(小膠質(zhì)細(xì)胞,microglia)的過度激活,保護(hù)了神經(jīng)元,提升了動(dòng)物的記憶能力。
“我們發(fā)現(xiàn),去除STING后,小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)淀粉樣斑塊的過度反應(yīng)被抑制,周圍神經(jīng)元得以免受損傷,老年小鼠的記憶功能也出現(xiàn)了改善。”來自UVA神經(jīng)科學(xué)系和大腦免疫與神經(jīng)膠質(zhì)中心(BIG Center)的研究人員 Jessica Thanos 介紹說,“這表明STING參與了大腦中有害免疫反應(yīng)的驅(qū)動(dòng),可能加劇了認(rèn)知衰退?!?/p>
有望成為廣譜治療靶點(diǎn),但仍需深入研究
與目前研究關(guān)注的其他分子相比,STING顯示出更強(qiáng)的“上下游控制力”——它同時(shí)影響淀粉樣蛋白和tau蛋白的積聚過程,而這兩者正是阿爾茨海默病公認(rèn)的發(fā)病核心。因此,STING被認(rèn)為是一個(gè)具有治療潛力的廣譜靶點(diǎn)。
不過,研究團(tuán)隊(duì)也提醒,STING在人體中不僅參與神經(jīng)系統(tǒng),還在癌癥免疫等多個(gè)生理過程發(fā)揮作用。因此,在開發(fā)相關(guān)藥物時(shí),必須深入研究其多重功能,避免引發(fā)副作用。
“我們才剛剛開始了解先天免疫在大腦衰老過程中的復(fù)雜角色?!盩hanos表示,“一旦能進(jìn)一步明確是哪些細(xì)胞、哪些信號(hào)維持了這種免疫激活,我們將更有希望在疾病早期實(shí)現(xiàn)干預(yù)?!?/p>
目前,Lukens團(tuán)隊(duì)正在弗吉尼亞大學(xué)保羅與黛安·曼寧生物技術(shù)研究所(Paul and Diane Manning Institute of Biotechnology)下屬的哈里森家族轉(zhuǎn)化研究中心內(nèi),加緊推進(jìn)這一方向的研究。他們希望未來能夠?qū)⑦@一發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為真正的臨床療法,為數(shù)百萬認(rèn)知障礙患者帶來改變。
“我們希望這項(xiàng)研究能推動(dòng)更安全、有效的阿爾茨海默病干預(yù)策略的開發(fā)?!盠ukens說,“深入了解STING在腦損傷中的作用,不僅能幫助我們鎖定更多潛在治療靶點(diǎn),也有望開啟神經(jīng)退行性疾病的治療新紀(jì)元?!?/p>
參考文獻(xiàn):Jessica M. Thanos et al, STING deletion protects against amyloid β–induced Alzheimer’s disease pathogenesis,?Alzheimer’s & Dementia?(2025).?DOI: 10.1002/alz.70305
編輯:周敏
排版:李麗


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