近日，英國紐卡斯爾大學（Newcastle University）牽頭的一項國際研究在《自然·免疫學》（Nature Immunology）上發(fā)表，深入揭示了實體瘤患者對免疫檢查點抑制劑（Immune Checkpoint Blockade，ICB）療法產(chǎn)生耐藥的機制，并提出一種全新的組合治療策略，有望造福對單一ICB療法無效的患者。

研究負責人、紐卡斯爾大學免疫調(diào)控學者Shoba Amarnath博士表示：“識別這一機制非常關(guān)鍵，它幫助我們判斷哪些患者不會對單一的ICB治療（如抗PD-1抗體）產(chǎn)生反應，卻可能從我們發(fā)現(xiàn)的新組合療法中獲益——也就是聯(lián)合使用抗CD30抗體?！?/p>

她指出：“只需為這類患者增加抗CD30治療，就可能顯著改善其抗癌反應，避免寶貴治療時間的浪費和不必要的毒副作用。盡管我們的研究聚焦于皮膚癌，但我們相信，這一新策略也將對肺癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌等多種實體瘤患者帶來幫助?！?/p>

超六成患者對ICB無效，新模型揭示關(guān)鍵機制

ICB作為一種革命性的免疫療法，能夠解除T細胞“剎車”，讓免疫系統(tǒng)更有效地識別和清除腫瘤。然而，超過60%的實體瘤患者對這類治療無反應，不僅難以獲益，還可能承受高額費用和免疫相關(guān)毒性。

本項研究首次通過一種新型小鼠模型，專門在T調(diào)節(jié)細胞（Tregs）中敲除PD-1分子，發(fā)現(xiàn)ICB療法在某些情況下會增強Tregs的免疫抑制功能，反而促進腫瘤生長。這一發(fā)現(xiàn)顛覆了人們對ICB普遍增強免疫活性的認知。

研究人員進一步發(fā)現(xiàn)，ICB治療會促使Tregs表達多個其他免疫檢查點蛋白，其中CD30的表達尤為關(guān)鍵。通過聯(lián)合使用抗CD30抗體，研究團隊成功在小鼠模型中逆轉(zhuǎn)了ICB耐藥現(xiàn)象。

抗CD30免疫毒素或為多種實體瘤帶來新希望

研究指出，一種名為Brentuximab Vedotin（BV）的抗CD30免疫毒素藥物，已被用于治療某些血液腫瘤。研究團隊認為，將其與抗PD-1藥物聯(lián)合使用，有望擴展至對ICB無反應的實體瘤治療中。

在美國進行的一項II期臨床試驗中，抗PD-1療法聯(lián)合BV用于難治性轉(zhuǎn)移性皮膚黑色素瘤患者，顯著提升了患者的中位生存期至24%。這為晚期ICB耐藥患者帶來了全新的生存希望。

Tregs呈現(xiàn)干細胞特性，后續(xù)研究正在推進

Amarnath博士補充道：“我們還發(fā)現(xiàn)，在ICB治療期間，Tregs不僅表達更多的免疫抑制分子，同時表現(xiàn)出類似干細胞的特性。這為我們未來開發(fā)更具針對性的療法提供了新靶點?！?/p>

目前團隊正在繼續(xù)探索這些Tregs中高表達的新型免疫分子及腫瘤相關(guān)蛋白的功能及其治療潛力，目標是進一步提高ICB在實體瘤治療中的療效。

她強調(diào)：“如果沒有這項新開發(fā)的小鼠模型，我們無法獲得如此深入的認知。未來通過靶向Tregs中的關(guān)鍵分子，有望徹底改變實體瘤患者的治療前景?！?/p>

參考文獻：Jing Xuan Lim et al, PD-1 receptor deficiency enhances CD30+ Treg cell function in melanoma,?Nature Immunology?(2025).?DOI: 10.1038/s41590-025-02172-0

編輯：王洪

排版：李麗