在上一篇文章中，我們分析了人體微生物，尤其是腸道微生物的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展現(xiàn)況。根據(jù)調(diào)研的市場情況分析，現(xiàn)有腸道微生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展方向包括疾病的診斷、治療、健康檢測、保健品和藥物研發(fā)（圖1）。檢測、診斷以及治療的應(yīng)用方向產(chǎn)業(yè)化發(fā)展較快，也是投資的熱點之一。國內(nèi)企業(yè)布局腸道菌群檢測，商業(yè)模式相對單一，產(chǎn)業(yè)發(fā)展受限國內(nèi)大部分企業(yè)布局檢測領(lǐng)域，主要提供腸道菌群的檢測。但是檢測端的推廣非常困難，主要原因包括：1. 檢測的大部分指標(biāo)與結(jié)果沒有提供成熟、有效的針對性干預(yù)手段，形成商業(yè)閉環(huán)。2. 不管是2C還是2B，由于市場群體對于腸道菌群檢測產(chǎn)品認知與理解水平較低，產(chǎn)品推廣還需要更多的市場教育。3. 現(xiàn)有產(chǎn)品用戶體驗不佳，檢測價格高昂，檢測周期較長，一般消費群體并無剛需，持續(xù)消費負擔(dān)較重，市場推廣難度大。因此，國內(nèi)的檢測產(chǎn)品暫時有待市場驗證，產(chǎn)業(yè)發(fā)展有較大的局限。
圖2. 國內(nèi)（左）和國外（右）腸道微生物公司布局形成商業(yè)閉環(huán)才是產(chǎn)業(yè)有機發(fā)展的驅(qū)動力從現(xiàn)在國內(nèi)的發(fā)展看，僅僅做檢測是不夠的，資本也不再盲目追求檢測數(shù)據(jù)帶來的想象空間，在檢測后提供具備臨床價值的干預(yù)手段，才能推動檢測的需求與產(chǎn)業(yè)的有機發(fā)展?；谀壳暗目蒲邪l(fā)展，微生態(tài)藥物是最重要、最直接的干預(yù)手段，其他發(fā)展方向包括圍繞免疫治療的用藥指導(dǎo)、個性化益生菌等。圖3. 腸道微生物公司的商業(yè)閉環(huán)微生態(tài)藥物是最直接的干預(yù)手段，也是國外公司布局最多的領(lǐng)域微生態(tài)藥物指用微生物或調(diào)節(jié)微生物正常生長的物質(zhì)制成的藥物制劑，通過直接或間接地影響微生物群落，維持、重建或恢復(fù)健康的人體微生態(tài)1、2。微生態(tài)藥物主要可分為活體生物藥（LBP）、糞菌移植(FMT)、小分子微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，其中活體生物藥為未來發(fā)展的主力軍，也是國外大部分腸道微生物治療類公司的主要研發(fā)產(chǎn)品。國外產(chǎn)業(yè)線涉及的適應(yīng)癥包括腸道感染，腫瘤，消化類疾病等。最快產(chǎn)業(yè)化的適應(yīng)癥應(yīng)該是在與腸道菌群相關(guān)性較大的、研究積累較多的適應(yīng)癥，如消化類疾病、免疫相關(guān)疾病和代謝類疾病，如直腸癌、炎性腸病、II型糖尿病、肝病等。原因在于微生物本身就大量存在于腸胃、血液、免疫系統(tǒng)，腸道菌群對它們產(chǎn)生的效果可謂立竿見影。另外，iHMP的主要關(guān)注的幾個疾?。涸绠a(chǎn)、腸炎和II型糖尿病也會因為更多的科研積累而有更多的發(fā)展優(yōu)勢3。微生態(tài)藥物相比傳統(tǒng)藥物，有幾個方面的優(yōu)勢：1. 可以通過多種途徑產(chǎn)生綜合效應(yīng)來影響疾病。2. 因為來源于人體，所以安全性相對高，副作用低。3. 生產(chǎn)周期比傳統(tǒng)藥相比要短，而且來源豐富1。由于腸道微生態(tài)藥物屬于一個全新的藥物領(lǐng)域，有其獨特的優(yōu)勢，因此被看做是繼小分子、大分子、細胞治療和基因治療之后的另一種藥物形式。
?表1. 國外腸道菌群治療公司列表 （根據(jù)公開資料統(tǒng)計）圖4. 與腸道微生物相關(guān)的治療（藍色為臨床階段，紅色為臨床前階段）4圍繞免疫治療的用藥指導(dǎo)、藥效調(diào)節(jié)等將會是另一個有潛力的干預(yù)市場除了作為直接的藥物，現(xiàn)有研究結(jié)果顯示微生物參與到藥物，尤其是免疫治療的代謝以及耐藥性的產(chǎn)生。因此，通過對腸道菌群的檢測，未來可以篩選出與藥效相關(guān)的菌株，再通過對腸道菌群的檢測，預(yù)測用藥效果從而提供用藥指導(dǎo)。癌癥和腸道菌群間的關(guān)系已經(jīng)有大量的如Nature、Science、Cell等頂級期刊的科研文章報道。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院以及美國密歇根大學(xué)合作發(fā)表在Cell上的文獻，首次從作用機制上證明Fusobacterium nucleatum 可以通過調(diào)節(jié)癌細胞的自噬作用，促進結(jié)直腸癌對化療的耐受5；胰腺癌的治療金標(biāo)準—吉西他濱則會被腫瘤內(nèi)嵌入的特定細菌“吃掉”，因而降低了藥物對于腫瘤的作用6。
2018年在Science上面發(fā)表了一篇研究，通過動物實驗清楚地支持了腸道菌群對于抗 PD-1 免疫療法的重要性。法國教授Guido Kroemer 教授與 Laurence Zitvogel 教授的團隊發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者使用抗生素后，抗PD-1療法的效果就變得很差。通過對肺癌和腎癌患者的取樣分析，研究人員們發(fā)現(xiàn)那些無法從免疫療法中受益的患者，體內(nèi)缺乏一種叫做 Akkermansia muciniphila 的細菌。隨后，他們用小鼠實驗證明了這種細菌的益處。利用糞便移植的方法，分別在用抗生素處理過的小鼠（本身對免疫療法無應(yīng)答）體內(nèi)移植了“免疫療法有反應(yīng)”和“免疫療法無反應(yīng)”的患者的菌群，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前者恢復(fù)了對免疫療法的應(yīng)答，而后者則依舊對免疫療法沒反應(yīng)。倘若讓后者再口服 Akkermansia muciniphila，則能重塑免疫療法的療效7。
圖5. 腸道微生物與PD1藥效之間的關(guān)系8將PD1免疫治療作出反應(yīng)的患者和不作出反應(yīng)的患者的糞便微生物組移植到無菌的小鼠中。當(dāng)接受免疫檢查點阻斷治療時，得到作出反應(yīng)患者的糞便微生物組移植的小鼠具有更好的治療結(jié)果。2019年1月下旬，Nature雜志上發(fā)表了來自日本慶應(yīng)義塾大學(xué)醫(yī)學(xué)院的KenyaHonda博士帶領(lǐng)的團隊的研究，進一步鑒定出了相關(guān)的菌株。 該團隊找到了11株菌株，能夠增加CD8+T細胞的水平，增強由它介導(dǎo)的抗腫瘤免疫反應(yīng)，具備抑制腫瘤進展的效果。不僅如此，研究人員還發(fā)現(xiàn)，這11株菌株組成了一個“聯(lián)合體”，它們共同發(fā)揮作用。其中的4株非擬桿菌目的細菌是聯(lián)合體的“核心”，另外7株擬桿菌目的細菌則扮演著“支持者”的角色9。圖6a：結(jié)直腸癌細胞MC38注射后，腫瘤體積隨著時間（天）的變化，GF為無菌小鼠。6b：6組小鼠TNFγ+CD8 T細胞水平的對比9越來越多的試驗在證明腸道微生物與免疫治療的關(guān)系。在未來，如果可以通過腸道微生物找到對治療有反應(yīng)的病人，或者是通過檢測找到和免疫治療相關(guān)的腸道菌株（正調(diào)節(jié)或負調(diào)節(jié)），通過增加或者減少相關(guān)菌株，進行藥效調(diào)節(jié)，將有巨大的臨床意義。另外，免疫治療，如PD-1藥物常會有和消化道相關(guān)的副作用。據(jù)醫(yī)生反饋，這類副作用常會突然發(fā)生，讓醫(yī)生措手不及。如果能通過腸道微生物檢測的方法，對副作用做到提前預(yù)知或者是實時監(jiān)測，醫(yī)生將可以及時控制和調(diào)整副作用的發(fā)生。圖7. 通過腸道微生物發(fā)現(xiàn)癌癥治療效果相關(guān)的生物標(biāo)記物及藥物10腸道菌群要形成一種干預(yù)手段，如藥物，還需要解決如下問題：1）腸道微生物的治療機理比較復(fù)雜，科研方面的研究積累不夠，和國外相比較為落后。需要后續(xù)解決的問題包括人體共生微生物彼此間的互相作用，以及微生物與宿主之間的互相作用等。2）菌群的作用是一個整體的作用，只是針對少數(shù)的菌株補充對于整個人體腸道的調(diào)節(jié)作用，或者定殖的可能性，尚不明確。3）技術(shù)的準確度和成本需要有一個滿足市場需求的平衡。鑒定和識別細菌的好壞必須做到“菌株”水平。現(xiàn)有16s rDNA的方法在準確度方面是否能夠達到臨床水平還有待驗證。宏基因組雖然信息全面和更為準確，但成本不足以支持大面積的臨床使用及市場推廣。
4）國內(nèi)的臨床審批不確定性大，也沒有針對微生物藥物的審批流程。
5）發(fā)現(xiàn)相關(guān)菌株還是遠遠不夠的，還需要具備藥物開發(fā)能力，如人體共生微生物收集、保存、鑒定、分類；共生微生物的標(biāo)準化培養(yǎng)、分離、制劑工藝；藥物的質(zhì)量控制；給藥技術(shù)；患者微生物背景的篩選及差異化給藥等。
詳情可參見?行研 | 腸道微生物（一）- 腸道微生物產(chǎn)業(yè)熱度不減，中外產(chǎn)業(yè)發(fā)展差異明顯
腸道微生物領(lǐng)域的價值主張包括：
1. 通過檢測腸道菌群，可以預(yù)測疾病的發(fā)生和發(fā)展，并有潛力形成干預(yù)手段。
2. 它無所不在，涉及健康的方方面面。
我們認為該領(lǐng)域投資可關(guān)注公司的兩個方面：一是其是否是檢測+干預(yù)相結(jié)合的公司，干預(yù)可以是直接作為藥物進行治療，也可以是用藥指導(dǎo)、療效調(diào)節(jié)或者是個性化益生菌；另外一方面公司是否為技術(shù)平臺型公司。由于人體微生物和多種疾病相關(guān)，應(yīng)用廣泛，因此，能以數(shù)據(jù)樣本優(yōu)勢、生信分析優(yōu)勢等，成功充分挖掘下游的應(yīng)用，并提供解決方案的公司也將容易形成規(guī)模。
綜上所述，腸道微生物的產(chǎn)業(yè)發(fā)展尚屬早期，國內(nèi)現(xiàn)有產(chǎn)品與商業(yè)模式集中且單一，產(chǎn)業(yè)的整體發(fā)展存在薄弱環(huán)節(jié)和技術(shù)瓶頸，需要形成檢測+干預(yù)的正反饋與聯(lián)動，而殺手級應(yīng)用在哪個領(lǐng)域還有待時間的驗證。隨著生命科學(xué)尤其是基因組學(xué)、微生物組學(xué)、信息生物學(xué)等的快速發(fā)展，以及二代測序的技術(shù)成本大幅下降，相信在可期待的將來，微生物將在現(xiàn)有疾病診斷、治療方面添加新的助力，并開辟一片全新的醫(yī)療領(lǐng)域。
資料來源：1.? ? 廣證恒生證券研究報告《見“微” 知著 — 微生態(tài)藥物春芽初茁，正值布局良機》。2018年11月26日發(fā)表2.? ? 生物制藥小編, 《從微生物組計劃看全球微生態(tài)藥物研發(fā)格局》，發(fā)表于2016年7月21日3.? ? HMP website，www.commonfund.nig.gov/hmp
4.? ?Lynch S V, Pedersen O, The Human Intestinal Microbiome in Health and Disease. NEJM. 2016，375:2369-79
5.? Yu T C, Guo F，Yu Y, et al. Fusobacterium nucleatum promotes chemoresistance to colorectal cancer by modulating autophage. Cell, 2017, 170(3):548-563
6.? ? Straussman R et al. Potential role of intratumor bacteria in mediating tumor resistance to the chemotherapeutic drug gemcitabine. Science, 2017, 357:1156-1160
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