《Nature Cell Biology》：腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞細(xì)胞外囊泡包裹的lncRNA調(diào)節(jié)乳腺癌細(xì)胞的有氧糖酵解

IF：19.064

2019-4-1

代謝重編程是癌癥的重要特征。中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院的研究人員證明了腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）通過細(xì)胞外囊泡（EV）傳遞一種骨髓特異性lncRNA HISLA（HIF-1α-stabilizing long noncoding RNA），從而增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞的有氧糖酵解和細(xì)胞凋亡抗性。機(jī)制上，HISLA可阻斷PHD2與HIF-1α的相互作用以抑制HIF-1α的羥基化和降解。反過來，處于糖酵解狀態(tài)的腫瘤細(xì)胞釋放的乳酸可顯著上調(diào)巨噬細(xì)胞中的HISLA，構(gòu)成TAMs和腫瘤細(xì)胞之間的前饋環(huán)路。阻斷細(xì)胞外囊泡（EV）傳遞HISLA可抑制體內(nèi)乳腺癌的糖酵解和化學(xué)抗性。臨床上，TAMs中的HISLA表達(dá)與糖酵解、化療反應(yīng)差和乳腺癌患者生存期短有關(guān)。該研究強(qiáng)調(diào)了lncRNAs作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)物的潛力，這些信號轉(zhuǎn)導(dǎo)物通過EV在免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間傳播，以促進(jìn)癌癥有氧糖酵解。
一起來盤點(diǎn)lncRNA最新研究進(jìn)展（20190404）-肽度TIMEDOO
Fig1. Graphical illustration of the interaction between TAMs and breast cancer cells.
原文：Chen F, Chen J N, Yang L B, et al. Extracellular vesicle-packaged HIF-1α-stabilizing lncRNA from tumour-associated macrophages regulates aerobic glycolysis of breast cancer cells[J].?Nature Cell Biology, 2019.

《Nature Communication》：TRIM71與lncRNA Trincr1結(jié)合抑制胚胎干細(xì)胞中的FGF/ERK信號傳導(dǎo)

IF:12.353

2019-3-25

長鏈非編碼RNAs（lncRNAs）已成為胚胎干細(xì)胞（ESCs）中基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分。然而，lncRNAs的功能和分子機(jī)制在很大程度上仍然未知。北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所的研究人員確定了一個lncRNA Trincr1（TRIM71相互作用的長鏈非編碼RNA 1），其可調(diào)節(jié)ESCs的FGF/ERK信號傳導(dǎo)和自我更新。Trincr1通過THOC復(fù)合物進(jìn)入到細(xì)胞質(zhì)中，在那里它結(jié)合并抑制TRIM71，導(dǎo)致SHCBP1蛋白的下調(diào)。敲除Trincr1會導(dǎo)致ERK磷酸化和ERK通路靶基因的上調(diào)，以及ESC自我更新的減少，然而敲除Trim71完全挽救了Trincr1敲除的缺陷。此外，Trincr1的異位表達(dá)抑制FGF/ERK信號傳導(dǎo)和神經(jīng)祖細(xì)胞（NPCs）的自我更新。總之，該研究強(qiáng)調(diào)lncRNA是細(xì)胞信號網(wǎng)絡(luò)中協(xié)調(diào)細(xì)胞命運(yùn)規(guī)范的重要參與者。
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Fig2. Ectopic expression of Trincr1 represses FGF/ERK signaling in NPCs.
原文：Li Y P, Duan F F, Zhao Y T, et al. A TRIM71 binding long noncoding RNA Trincr1 represses FGF/ERK signaling in embryonic stem cells[J].?Nature Communications, 2019, 10(1): 1368.

《The EMBO Journal》：長鏈非編碼RNA ROCKI調(diào)控炎癥基因表達(dá)

IF：10.557

2019-3-27

長鏈非編碼RNAs（lncRNAs）可通過順式（局部）或反式（非局部）作用調(diào)節(jié)靶基因表達(dá)。加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院的研究人員對Toll樣受體（TLR）刺激的人類巨噬細(xì)胞進(jìn)行了全基因組表達(dá)分析，以鑒定參與先天免疫的順式作用lncRNA和蛋白編碼基因?qū)??？偣茶b定出229個基因?qū)?，其中許多基因?qū)νㄟ^多種TLRs信號通路調(diào)控，參與B組鏈球菌感染的細(xì)胞因子反應(yīng)。該研究專注于闡明一個lncRNA的功能，命名為lnc-MARCKS或ROCKI（細(xì)胞因子和炎癥的調(diào)節(jié)因子），它是由多種TLR刺激誘導(dǎo)并充當(dāng)炎癥反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)因子。ROCKI與APEX1（脫嘌呤/脫嘧啶核酸內(nèi)切酶1）相互作用以在MARCKS啟動子處形成核糖核蛋白復(fù)合物。反過來，ROCKI-APEX1募集了組蛋白去乙?；窰DAC1，其從啟動子中去除了H3K27ac修飾，從而降低了MARCKS轉(zhuǎn)錄以及隨后的Ca2+信號傳導(dǎo)和炎癥基因表達(dá)。最后，影響ROCKI表達(dá)的遺傳變異與人類某些炎癥和傳染病的風(fēng)險降低有關(guān)，包括炎性腸病和結(jié)核病?？傊@些數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了順式作用lncRNA在TLR信號傳導(dǎo)，先天免疫和病理生理炎癥中的重要性。
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Fig3. A cis-regulatory model for ROCKI function in the negative regulation of MARCKS in innate immune cells.
原文：Zhang Q, Chao T C, Patil V S, et al. The long noncoding RNA ROCKI regulates inflammatory gene expression[J].The EMBO Journal,?2019: e100041.

《PNAS》：抑制lncRNA SAF可激活HIV-1感染的人類巨噬細(xì)胞中的凋亡效應(yīng)因子caspases

IF：9.504

2019-3-27

長鏈非編碼RNAs (lncRNAs)在多種生物通路中具有重要的調(diào)節(jié)功能，并且通過調(diào)控這些RNAs可提供一個重要的途徑來調(diào)節(jié)這些通路，尤其是在疾病中。目前對于lncRNAs在HIV-1感染期間決定細(xì)胞命運(yùn)方面的作用仍然知之甚少?？的螤柎髮W(xué)的研究人員確定了lncRNA SAF在調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞凋亡效應(yīng)因子caspase中的影響。與對照細(xì)胞相比，HIV-1感染的人類單核細(xì)胞衍生的巨噬細(xì)胞（MDM）中的SAF表達(dá)顯著上調(diào)。在HIV-1感染個體支氣管肺泡灌洗獲得的HIV-1感染的氣道巨噬細(xì)胞中也檢測到SAF RNA表達(dá)的類似增強(qiáng)。用siRNA下調(diào)SAF的表達(dá)水平可增加病毒感染MDMs中caspase-3/7的活性水平。這種凋亡caspases的誘導(dǎo)僅發(fā)生在HIV-1感染的巨噬細(xì)胞中，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞培養(yǎng)物中HIV-1復(fù)制和總病毒負(fù)荷的顯著減少。該研究確定了靶向lncRNA SAF作為特異性誘導(dǎo)HIV-1感染巨噬細(xì)胞細(xì)胞死亡的潛在手段。
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Fig4. Effect of siSAF treatment on apoptosis of HIV-1–infected MDMs.
原文：Boliar S, Gludish D W, Jambo K C, et al. Inhibition of the lncRNA SAF drives activation of apoptotic effector caspases in HIV-1–infected human macrophages[J].?Proceedings of the National Academy of Sciences, 2019: 201818662.

《Genes & Development》：lncRNA Falcor調(diào)控Foxa2的表達(dá)以維持肺上皮細(xì)胞穩(wěn)態(tài)并促進(jìn)再生

IF：9.462

2019-3-28

轉(zhuǎn)錄因子（TF）是基因表達(dá)劑量敏感的主要調(diào)節(jié)因子，單倍劑量不足經(jīng)常會導(dǎo)致危及生命的疾病。許多機(jī)制已經(jīng)發(fā)展到在轉(zhuǎn)錄、翻譯和翻譯后水平上嚴(yán)格調(diào)控TFs的表達(dá)和活性。長鏈非編碼RNAs（lncRNAs）在空間上與基因組中的轉(zhuǎn)錄因子相關(guān)，但這些lncRNAs與其鄰近的TFs之間的調(diào)節(jié)關(guān)系尚不清楚。辛辛那提大學(xué)的研究人員在TF Foxa2和下游lncRNA Falcor (Foxa2相鄰的長鏈非編碼RNA)之間確定了一個調(diào)節(jié)反饋回路。Foxa2通過與其啟動子結(jié)合直接抑制Falcor的表達(dá)，而Falcor以順式作用正向調(diào)節(jié)Foxa2的表達(dá)。在肺部，F(xiàn)alcor的缺失足以導(dǎo)致氣道上皮損傷后的慢性炎癥改變和修復(fù)缺陷。此外，F(xiàn)alcor-Foxa2調(diào)節(jié)反饋回路的破壞導(dǎo)致細(xì)胞黏附和遷移的改變，進(jìn)而導(dǎo)致慢性支氣管周圍氣道炎癥和杯狀細(xì)胞化生。這些數(shù)據(jù)表明，lncRNA Falcor在調(diào)節(jié)反饋回路中發(fā)揮作用，微調(diào)Foxa2的表達(dá)，維持氣道上皮穩(wěn)態(tài)，促進(jìn)再生。
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Fig5. Model for Falcor regulation of Foxa2.
原文：Swarr D T, Herriges M, Li S, et al. The long noncoding RNA Falcor regulates Foxa2 expression to maintain lung epithelial homeostasis and promote regeneration[J].?Genes & Development, 2019.

《Cancer Immunol Res》：假基因Olfr29-ps1促進(jìn)單核細(xì)胞MDSC的抑制功能和分化

IF：9.188

2019-3-26

長鏈非編碼RNA（lncRNA）在細(xì)胞分化和發(fā)育等許多生物學(xué)過程中發(fā)揮著重要作用。然而，關(guān)于lncRNA調(diào)節(jié)骨髓來源的抑制性細(xì)胞（MDSCs）分化和發(fā)育的研究卻很少。南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員確定了一種lncRNA假基因Olfr29-ps1，它在MDSCs中表達(dá)并被促炎細(xì)胞因子IL6上調(diào)。脊椎動物中的Olfr29-ps1序列是保守的，Olfr29-ps1和人類OR1F2P序列之間的相似性為43％。該lncRNA在體內(nèi)外促進(jìn)單核細(xì)胞（Mo-）MDSCs的免疫抑制功能和分化。它直接吸附miR-214-3p以下調(diào)miR-214-3p，其可以靶向MyD88以調(diào)節(jié)MDSC的分化和發(fā)育。Olfr29-ps1的功能依賴于IL6介導(dǎo)的N6-甲基腺苷（m6A）修飾，不僅增強(qiáng)了Olfr29-ps1，而且促進(jìn)了Olfr29-ps1與miR-214-3p的相互作用。因此，研究結(jié)果證明假基因Olfr29-ps1可通過m6A修飾的Olfr29-ps1/miR-214-3p/MyD88調(diào)控網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)MDSC的分化和功能，揭示了骨髓細(xì)胞調(diào)控的機(jī)制，并為抗腫瘤免疫治療提供了潛在的靶點(diǎn)。
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Fig6. Olfr29-ps1 promotes differentiation and suppressive function of MDSCs in vivo.
原文：Shang W, Gao Y, Tang Z, et al. The Pseudogene Olfr29-ps1 Promotes the Suppressive Function and Differentiation of Monocytic MDSCs[J].?Cancer Immunology Research, 2019: canimm. 0443.2018.

《Cancer Research》：lncRNA MALAT1通過增強(qiáng)mTOR介導(dǎo)的TCF7L2翻譯來調(diào)節(jié)癌癥葡萄糖代謝

IF：9.13

2019-3-26

葡萄糖代謝重編程促進(jìn)有氧糖酵解（或Warburg效應(yīng)）被稱為是癌癥的一個標(biāo)志。長鏈非編碼RNA（lncRNA）在糖酵解和糖異生水平上調(diào)節(jié)癌癥代謝的作用大多是未知的。之前的研究表明，lncRNA轉(zhuǎn)移相關(guān)肺腺癌轉(zhuǎn)錄物1（MALAT1）在肝細(xì)胞癌（HCC）中起原癌基因的作用。以色列希伯來大學(xué)哈達(dá)薩醫(yī)學(xué)院的研究人員研究了MALAT1在調(diào)節(jié)癌癥葡萄糖代謝中的作用。發(fā)現(xiàn)MALAT1通過增強(qiáng)代謝轉(zhuǎn)錄因子TCF7L2的翻譯來上調(diào)糖酵解基因的表達(dá)和下調(diào)糖異生酶的表達(dá)。MALAT1增強(qiáng)的TCF7L2翻譯是通過上調(diào)SRSF1和激活mTORC1-4EBP1軸來介導(dǎo)的。mTOR和Raptor的藥理學(xué)或遺傳抑制，或者eIF4E結(jié)合蛋白（4EBP1）的低磷酸化突變形式的表達(dá)導(dǎo)致了TCF7L2表達(dá)的降低。MALAT1的表達(dá)調(diào)節(jié)了TCF7L2 mRNA與重多核糖體的關(guān)聯(lián)。在MALAT1過表達(dá)細(xì)胞和HCC細(xì)胞系中敲低TCF7L2影響了其代謝并消除其致瘤潛力，表明MALAT1對葡萄糖代謝的作用對其致癌活性至關(guān)重要?？傊?，研究結(jié)果表明，MALAT1通過重編程腫瘤葡萄糖代謝促進(jìn)HCC發(fā)展和腫瘤進(jìn)展。
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Fig7. Scheme summarizing the role of MALAT1 in regulating glucose metabolism in HCC.
原文：Malakar P, Stein I, Saragovi A, et al. Long Noncoding RNA MALAT1 regulates cancer glucose metabolism by enhancing mTOR-mediated translation of TCF7L2[J].?Cancer Research, 2019: canres. 1432.2018.
來源：銳博生物
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