胰腺癌因較高的死亡率令人聞風(fēng)喪膽。據(jù)統(tǒng)計(jì)，胰腺癌的5年生存率不足10%，而且胰腺癌的預(yù)后極差，因而被人們稱之為“癌癥之王”。據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）預(yù)計(jì)，到2030年，胰腺癌將會成為美國癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。去年，NIH報(bào)告了大約5.5萬例胰腺癌新病例，其中4.4萬多人死于胰腺癌。

史宇博士與Tony Hunter教授 圖片來源：Salk Institute

近日，南方科技大學(xué)田瑞軍教授與索爾克研究所的Tony Hunter教授、史宇博士合作找到了一種信號蛋白，這種信號蛋白可能是胰腺癌的致命弱點(diǎn)。該研究發(fā)表在最新一期的《Nature》雜志上。

DOI: 10.1038 / s41586-019-1130-6

胰腺癌為何難治？

胰腺癌通常在早期不會引起可識別的癥狀，只有當(dāng)它擴(kuò)散到身體其他部位時才會被診斷出來，因此往往確診的患者都是胰腺癌晚期，這是胰腺癌生存率普遍偏低的主要原因。那么，為什么我們的免疫系統(tǒng)識別不了腫瘤細(xì)胞呢？

原來，胰腺癌細(xì)胞被包裹在一個“保護(hù)層”中，這對于胰腺癌細(xì)胞而言是一個非常舒適的微環(huán)境，能夠?qū)υS多癌癥治療藥物產(chǎn)生耐藥性。

主要在活化的胰腺星狀細(xì)胞中表達(dá)的LIF（綠色）與胰腺癌組織中的免疫細(xì)胞（紫色）和癌細(xì)胞（黃色）一起顯示。圖片來源：Salk Institute

其實(shí)，大多數(shù)的癌癥并不是由單一類型細(xì)胞的異常引起的。相反，腫瘤細(xì)胞會與組織中的正常細(xì)胞共同生存和工作。它們也可以作為邪惡的聯(lián)盟一起‘變壞’，這就可能會導(dǎo)致癌癥。

一旦科學(xué)家能夠正確理解不同的細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中是如何相互作用的，就可能會發(fā)現(xiàn)一個最終治愈這種疾病的好靶點(diǎn)。

胰腺星狀細(xì)胞是“內(nèi)應(yīng)”

那么，胰腺癌細(xì)胞的“保護(hù)層”是從何而來的？是不是毀壞“保護(hù)層”，癌細(xì)胞就會潰不成軍？

研究人員發(fā)現(xiàn)，胰腺癌的“保護(hù)層”是由胰腺星狀細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)組成的。胰腺星狀細(xì)胞原本在正常組織中處于休眠狀態(tài)。在腫瘤細(xì)胞中胰腺星狀細(xì)胞被激活，從而分泌出蛋白質(zhì)，在腫瘤周圍形成一層外殼。就是這層蛋白質(zhì)將腫瘤隔離開來，充當(dāng)了“保護(hù)層”。

這不得不讓人懷疑，胰腺星狀細(xì)胞可能就是胰腺癌的“內(nèi)應(yīng)”。

為了更好地了解癌細(xì)胞和星狀細(xì)胞之間的通訊方法，研究人員開發(fā)了細(xì)胞培養(yǎng)液來分析從星狀細(xì)胞中輸出的蛋白質(zhì)。他們懷疑星狀細(xì)胞通過特定的信號蛋白與腫瘤細(xì)胞交流，但直到現(xiàn)在還不知道是哪些蛋白質(zhì)。

在最新的研究中，他們發(fā)現(xiàn)被激活的星狀細(xì)胞分泌一種叫做LIF的信號蛋白，它向腫瘤細(xì)胞傳遞刺激信號，從而加速胰腺癌的發(fā)展。

胰腺癌的阿克琉斯之踵

在確定了LIF是關(guān)鍵的信息傳遞者后，研究人員進(jìn)一步研究了LIF在胰腺癌進(jìn)展過程中的功能，以評估該蛋白是否可以作為一個胰腺癌的潛在治療靶點(diǎn)。

在胰腺癌小鼠模型中，研究人員通過觀察阻斷或破壞LIF（均使蛋白質(zhì)無功能）對其腫瘤生長的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：如果功能性LIF信號傳導(dǎo)，腫瘤進(jìn)展減慢，并且對用于治療胰腺癌化療藥物的反應(yīng)會得到改善。

此外，研究人員還檢測了人類胰腺癌患者腫瘤組織和血液中LIF的水平。LIF水平、腫瘤進(jìn)展和患者對化療的反應(yīng)之間存在顯著相關(guān)性。這就意味著，LIF有望作為胰腺癌分期和治療反應(yīng)的生物標(biāo)志物。

史教授表示，“我們很高興地發(fā)現(xiàn)升高的LIF水平與腫瘤細(xì)胞狀態(tài)和對化療的反應(yīng)顯著相關(guān)，這些結(jié)果在小鼠模型和人類胰腺癌中都是一致的?！?/p>

臨床試驗(yàn)已開展

與胰腺癌斗爭多年，目前唯一獲得FDA批準(zhǔn)的胰腺癌生物標(biāo)志物是一種名為CA19-9的碳水化合物。如今，研究人員發(fā)現(xiàn)了比CA19-9更準(zhǔn)確且獨(dú)立的測量指標(biāo)和更好的治療反應(yīng)指標(biāo)——LIF。

Hunter教授表示：“將來，我們可以使用CA19-9和LIF這兩種生物標(biāo)志物的組合，更好地預(yù)測疾病階段和治療效果?？筁IF抗體治療可以與其他治療方法結(jié)合使用來治療胰腺癌。

值得關(guān)注的是，部分基于研究小組發(fā)現(xiàn)LIF在胰腺癌中的作用，加拿大公司Northern Biologics已開始進(jìn)行1期臨床試驗(yàn)，以測試使用與BIF結(jié)合的單克?。ê铣桑┛贵w治療的效果。Hunter表示，這項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果值得期待。

來源：生物探索

參考文獻(xiàn)：

[1] New study targets Achilles’ heel of pancreatic cancer, with promising results

[2] Targeting LIF-mediated paracrine interaction for pancreatic cancer therapy and monitoring

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