胰腺癌因其高度的致命性被稱為“癌癥之王”，當(dāng)66歲的戈登-張伯倫（Gordon Chamberlain）先生在一年前得知自己患上了胰腺癌時(shí)，他覺(jué)得自己恐怕時(shí)日無(wú)多。

“我已經(jīng)到了第4階段，（癌癥）已經(jīng)轉(zhuǎn)移到我的肝臟和肺部，”戈登說(shuō)：“化療這時(shí)候已經(jīng)沒(méi)有什么作用了。”而且化療的副作用讓他難以忍受，去年10月，醫(yī)生告訴他如果幸運(yùn)的話，他還有4個(gè)月的時(shí)間。

然而，一款創(chuàng)新組合療法可能給他帶來(lái)一線希望，這種療法的關(guān)鍵，是2016年斬獲諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的自噬作用（autophagy）。

抗癌自噬抑制劑研發(fā)的曲折歷程

提到細(xì)胞自噬作用，可能大家對(duì)它并不陌生，在2016年，日本科學(xué)家大隅良典因?yàn)閷?duì)細(xì)胞自噬機(jī)制的研究而獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，也讓更多人知道這一在真核生物中普遍存在的生理過(guò)程。自噬作用是細(xì)胞利用溶酶體對(duì)自身組成部分降解和再利用的生理過(guò)程。它主要用于清除和降解細(xì)胞內(nèi)受到損傷的細(xì)胞結(jié)構(gòu)、衰老的細(xì)胞器，以及不再需要的生物大分子。自噬作用好像細(xì)胞內(nèi)的“廢物回收站”，通過(guò)回收自噬過(guò)程中產(chǎn)生的氨基酸，細(xì)胞可以為合成新蛋白和構(gòu)建細(xì)胞器提供原料。

自噬過(guò)程圖解（圖片來(lái)源：參考資料[5]）

大隅良典教授等人在20世紀(jì)90年代的一系列研究不但詳細(xì)描述了酵母中自噬過(guò)程的形態(tài)，還發(fā)現(xiàn)了自噬作用需要的關(guān)鍵基因。對(duì)自噬作用更深入的理解讓科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，與自噬作用相關(guān)的關(guān)鍵性蛋白與腫瘤的增殖之間也有著密切的關(guān)系。而這些研究也幫助科學(xué)家們找到了抑制自噬作用的抑制劑。一種名為氯喹的化合物能夠通過(guò)抑制細(xì)胞中溶酶體的酸化，來(lái)抑制細(xì)胞的自噬功能，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的效果。而且，這款藥物已經(jīng)獲得批準(zhǔn)用于治療瘧疾，因此它在人體中的安全性已經(jīng)得到了驗(yàn)證。

在2011年，丹娜-法伯癌癥研究所（Dana Farber Cancer Institute）和羅格斯癌癥研究所（Rutgers Cancer Institute）的研究團(tuán)隊(duì)分別發(fā)表論文，發(fā)現(xiàn)氯喹可以抑制攜帶RAS基因突變的腫瘤細(xì)胞系的生長(zhǎng)，其中包括胰腺癌細(xì)胞。RAS基因突變是在人類癌癥中常見(jiàn)的致癌基因突變，因?yàn)镽AS基因突變驅(qū)動(dòng)的癌癥可能占癌癥總數(shù)的25-30%。而且，由于RAS著名的“不可成藥”性，靶向RAS的藥物研發(fā)一直沒(méi)有什么進(jìn)展。自噬抑制劑對(duì)這類癌癥的效果讓腫瘤學(xué)家們興奮不已。

然而，來(lái)自輝瑞（Pfizer）公司的研究團(tuán)隊(duì)在試圖重復(fù)這些實(shí)驗(yàn)時(shí)卻遇到了很多挫折。在他們手中，無(wú)論是使用不同的腫瘤細(xì)胞系，還是使用小鼠異種移植癌癥模型，都無(wú)法觀察到自噬抑制劑對(duì)KRAS驅(qū)動(dòng)的腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用。

來(lái)自諾華（Novartis）公司的研究團(tuán)隊(duì)在嘗試了10多種腫瘤細(xì)胞系之后，得到了和輝瑞團(tuán)隊(duì)相似的結(jié)論。在2015年，這兩家公司的研發(fā)團(tuán)隊(duì)在PNAS上發(fā)表了他們的發(fā)現(xiàn)。這一發(fā)現(xiàn)讓抗癌自噬抑制劑的研發(fā)勢(shì)頭驟然減速。隨后，輝瑞、諾華、以及其它多家開(kāi)發(fā)自噬抑制劑抗癌療法的公司紛紛終止了這方面的研發(fā)項(xiàng)目。

曙光再現(xiàn)

然而，使用自噬抑制劑在臨床試驗(yàn)上的成功案例讓研究人員仍然抱有希望。在2014年，科羅拉多大學(xué)（University of Colorado）丹佛分校的研究團(tuán)隊(duì)在Cancer Discovery上發(fā)表研究中，一名攜帶BRAF突變腦瘤的少女在接受抗BRAF療法后疾病仍然繼續(xù)惡化，然而，當(dāng)在治療方案中加入氯喹之后，她獲得了長(zhǎng)達(dá)超過(guò)2.5年的緩解。這讓研究人員不禁想到，或許自噬抑制劑與其它抗癌藥物構(gòu)成特定組合才能發(fā)揮它的抗癌效果。

這是猶他大學(xué)（University of Utah）的Martin McMahon博士與Conan Kinsey博士選擇氯喹和諾華公司開(kāi)發(fā)的MEK抑制劑trametinib治療一名攜帶KRAS基因突變的胰腺癌患者的原因。這名患者已經(jīng)窮盡所有獲批療法，然而他對(duì)氯喹和trametinib構(gòu)成的組合療法產(chǎn)生了反應(yīng)。

這位患者的腫瘤縮小了接近50%，并且在接受治療后又生存了7個(gè)月。“這聽(tīng)起來(lái)好像不算多?！毖芯康牡谝蛔髡逰insey博士說(shuō)。不過(guò)考慮到如果不接受治療，這名患者可能在幾周內(nèi)就會(huì)去世，“這是一個(gè)非常顯著的增長(zhǎng)！”他們的這項(xiàng)研究發(fā)布在今年3月的

這一發(fā)現(xiàn)與北卡羅萊納大學(xué)教堂山分校（University of North Carolina, Chapel Hill）研究團(tuán)隊(duì)在同期Nature Medicines上發(fā)表的研究，和美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）研究團(tuán)隊(duì)在PNAS上發(fā)表的研究不謀而合。這些研究都指出自噬抑制劑與MAPK信號(hào)通路抑制劑聯(lián)用，可以抑制不同類型腫瘤的生長(zhǎng)。而諾華和輝瑞的科研人員此前沒(méi)有評(píng)估MAPK信號(hào)通路的作用。

“只有當(dāng)特定信號(hào)通路被擾亂之后，腫瘤對(duì)自噬作用的依賴性才會(huì)顯現(xiàn)出來(lái)。”McMahon博士說(shuō)。

北卡大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在Nature Medicines上發(fā)布的研究詳細(xì)解釋了這個(gè)現(xiàn)象。抑制MAPK信號(hào)通路會(huì)抑制糖酵解過(guò)程并且導(dǎo)致線粒體功能失常，而為了應(yīng)對(duì)這些代謝過(guò)程的失常，腫瘤細(xì)胞會(huì)增強(qiáng)自噬活動(dòng)。從這個(gè)角度來(lái)說(shuō)，自噬功能是腫瘤細(xì)胞的后備能量來(lái)源。而氯喹作為自噬抑制劑能夠阻斷這一適應(yīng)性反應(yīng)，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡。

對(duì)未來(lái)抱有希望

在最新研究成果的鼓舞下，猶他大學(xué)的Kinsey和McMahon博士啟動(dòng)了一項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)，使用羥氯喹和trametinib構(gòu)成的組合療法治療胰腺癌患者。而本文開(kāi)頭提到的戈登-張伯倫先生有幸成為這項(xiàng)臨床試驗(yàn)招募的少數(shù)幾名胰腺癌患者之一。

“我很興奮，因?yàn)樗o與我一個(gè)治療選擇，除此之外，我別無(wú)選擇?！备甑窍壬f(shuō)。接受這一創(chuàng)新組合療法治療后，他感覺(jué)好多了，“我不但更有精力，食欲也回來(lái)了?！碑?dāng)初醫(yī)生告訴他最多可以活4個(gè)月，如今5個(gè)月已經(jīng)過(guò)去了。而且，由于這一療法的副作用很小。醫(yī)生告訴戈登先生他可能還可以再活1年，甚至可能5年！

“我對(duì)未來(lái)的態(tài)度有了很大的改變?！备甑窍壬f(shuō)。他想去佛羅里達(dá)的小島上度假，再多去幾趟夏威夷，還想去阿拉斯加看看北極光。

“它給予了我很多希望，為我爭(zhēng)取到了更多的時(shí)間！”戈登先生說(shuō)：“現(xiàn)在處在研究階段的抗癌療法這么多，能爭(zhēng)取到更多的時(shí)間，就有希望等來(lái)新療法的誕生！”

而研發(fā)自噬抑制劑的科學(xué)家們正在為戈登先生的希望而努力。如今多家初創(chuàng)公司在針對(duì)介導(dǎo)自噬作用的信號(hào)通路上的不同靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)更為有效和安全的自噬抑制劑。創(chuàng)新自噬抑制劑不但效力是羥氯喹的10倍，而且可以與癌癥免疫療法聯(lián)用，進(jìn)一步提高治療癌癥的效果。

抗癌自噬抑制劑領(lǐng)域的研發(fā)正在經(jīng)歷一場(chǎng)“復(fù)興”，無(wú)論對(duì)于藥物研發(fā)人員還是癌癥患者來(lái)說(shuō)，這都是一個(gè)令人充滿希望的時(shí)代！

參考資料：

[1] Anticancer autophagy inhibitors attract ‘resurgent’ interest. Retrieved May 3, 2019, from https://www.nature.com/articles/d41573-019-00072-1

[2] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2016. Retrieved May 4, 2019, from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2016/press-release/

[3] White (2019). Blockade of RAF and autophagy is the one-two punch to take out Ras. PNAS, https://doi.org/10.1073/pnas.1900800116

[4] Utah researchers identify potential treatment for pancreatic cancer. Retrieved May 9, 2019, from https://www.deseretnews.com/article/900058657/utah-researchers-identify-potential-treatment-for-pancreatic-cancer.html

[5] WormBook: The Online Review of C. elegans Biology. Retrieved May 9, 2019, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK116074/figure/autophagy_figure1/

[6] The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2016. NobelPrize.org. Nobel Media AB 2019. Retrieved May 14, 2019. from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2016/summary/

來(lái)源：藥明康德