編者按：2012-2017年，全球醫(yī)藥市場(chǎng)的年均復(fù)合增長(zhǎng)率約為3.2%，初步統(tǒng)計(jì)2018年全球醫(yī)藥市場(chǎng)規(guī)模為1.17萬(wàn)億美元，預(yù)計(jì)到2019年全球醫(yī)藥市場(chǎng)規(guī)模將超1.2萬(wàn)億美元。在全球藥品總支出增速平緩背景下，市場(chǎng)對(duì)新藥獲批帶來(lái)增長(zhǎng)的渴望日益加強(qiáng)，伴隨著市場(chǎng)獨(dú)占期結(jié)束對(duì)醫(yī)藥企業(yè)帶來(lái)的壓力，首創(chuàng)新藥持續(xù)受到資本市場(chǎng)關(guān)注。2019年5月15-17日，為期三天的第21屆上海國(guó)際生物技術(shù)與醫(yī)藥研討會(huì)召開，在17日的國(guó)際創(chuàng)新生物技術(shù)療法研討會(huì)上，美國(guó)波士頓咨詢公司資深董事經(jīng)理胡奇波以《全球創(chuàng)新藥療法的市場(chǎng)現(xiàn)狀和未來(lái)前景》為題，對(duì)細(xì)胞療法、基因編輯、RNAi技術(shù)等創(chuàng)新療法進(jìn)行了介紹，醫(yī)谷對(duì)演講內(nèi)容結(jié)合相關(guān)創(chuàng)新療法公開資料進(jìn)行了整理編輯，以供參考。

市場(chǎng)增速及規(guī)模

全球大分子和生物技術(shù)治療手段市場(chǎng)的增速及規(guī)模在2018年以前占比最大的是單抗、重組產(chǎn)品和蛋白提取技術(shù)，一些創(chuàng)新療法如細(xì)胞治療、基因治療、單抗結(jié)合物、DNA/RNA治療等比例較低，但2018年開始上述幾種療法的比例權(quán)重出現(xiàn)增加，預(yù)測(cè)2018-2024年全球范圍內(nèi)細(xì)胞治療的復(fù)合增長(zhǎng)率將達(dá)到70%，基因治療超150%，單抗結(jié)合物和RNAi治療超35%。

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上市產(chǎn)品及管線數(shù)量

目前全球大分子和生物技術(shù)治療手段的上市產(chǎn)品和管線數(shù)量中，總體數(shù)量最多的是單抗和疫苗，其次為細(xì)胞治療，同時(shí)基因治療、DNA/RNA治療和單抗結(jié)合物的數(shù)量也非常多。其中，中國(guó)目前的格局相當(dāng)于全球格局回溯3-5年，單抗和重組產(chǎn)品為主流，細(xì)胞治療、基因治療等創(chuàng)新療法的研發(fā)管線數(shù)量相對(duì)較少，但增長(zhǎng)速度非?？欤瑫r(shí)國(guó)內(nèi)細(xì)胞治療進(jìn)度緊跟著全球步伐，近年來(lái)研發(fā)管線數(shù)已逐步提升，目前僅次于疫苗，總體處于臨床一期、二期。此外，中國(guó)基因治療和RNAi治療目前尚處于早期階段，大多在臨床前、臨床一期。

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產(chǎn)品許可交易

單抗、細(xì)胞治療和基因治療的增長(zhǎng)速度非?？?，但單抗的增長(zhǎng)速度不如細(xì)胞治療和基因治療。未來(lái)細(xì)胞治療、基因治療速度或?qū)⒊絾慰梗@與產(chǎn)品市場(chǎng)規(guī)模和管線數(shù)量保持了一致。在中國(guó)，目前單抗是主流且增速很快，但細(xì)胞治療的授權(quán)也在逐步上升，目前速度雖然不如單抗，但預(yù)計(jì)未來(lái)的授權(quán)合作會(huì)進(jìn)一步加快甚至超越單抗。此外，中國(guó)目前還未出現(xiàn)基因治療領(lǐng)域的授權(quán)許可。

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總體來(lái)說(shuō)，未來(lái)全球范圍內(nèi)單抗將依然是主流，但創(chuàng)新療法具有極大前景，尤其是以CAR-T為代表的細(xì)胞治療，同時(shí)基因治療、RNAi治療、蛋白質(zhì)降解及微生物群等也將增長(zhǎng)迅速。

一、CAR-T治療的市場(chǎng)現(xiàn)狀及突破點(diǎn)

CAR-T療法屬于比較新的腫瘤治療方法。自上世紀(jì)80年代始，腫瘤治療經(jīng)歷了激素治療、靶向細(xì)胞毒素藥物、靶向抗信號(hào)治療、抗血管生成，近年來(lái)檢查點(diǎn)抑制劑療法取得了較大的突破和療效，目前已有6種PD-1/PD-L1單克隆抗體獲得FDA批準(zhǔn)，截至2018年9月，全球共開展了2250項(xiàng)抗PD-1 /PD-L1藥物活性試驗(yàn)。CAR-T真正進(jìn)入人們視野是在2009年，Steven Rosenberg用CAR-T治療緩解了淋巴瘤患者的病情進(jìn)展；2010年Carl June用CAR-T治療3位慢淋白血病患者，兩人緩解一人未復(fù)發(fā)；最著名的是2012年治療急性白血病小女孩Emily Whitehead的例子，直至目前Emily尚未出現(xiàn)癌癥復(fù)發(fā)。2009-2012年期間這些CAR-T緩解癌癥病情的例子極大地推動(dòng)了CAR-T的產(chǎn)業(yè)發(fā)展和獲批上市。2017年的8月和10月，F(xiàn)DA分別批準(zhǔn)了諾華的Kymriah和Kite的Yescarta這兩種CAR-T治療產(chǎn)品上市。

1、市場(chǎng)銷量

CAR-T產(chǎn)品由于其近40萬(wàn)美元左右的高昂治療費(fèi)用以及各國(guó)醫(yī)保支付執(zhí)行時(shí)的困難局面，上市后的銷售情況一直頗受市場(chǎng)關(guān)注。

目前兩款CAR-T產(chǎn)品上市已有2年時(shí)間，其銷量呈現(xiàn)逐年升高的態(tài)勢(shì)。Kymriah在2017年和2018年分別獲得用于治療罹患B細(xì)胞前體急性淋巴性白血病和治療復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的成人患者（先前接受過(guò)兩次或以上的系統(tǒng)治療）這兩個(gè)主要適應(yīng)癥的批準(zhǔn)，其銷量在2018年第一季度的時(shí)候只有1200萬(wàn)美元，但到2019年第一季度已經(jīng)漲到了4500萬(wàn)美元。隨著Kymriah獲批國(guó)家（目前已經(jīng)有美國(guó)、歐盟、加拿大、日本）和適應(yīng)癥的進(jìn)一步拓展，未來(lái)其業(yè)務(wù)量預(yù)計(jì)會(huì)進(jìn)一步增加。

Yescarta在2017年獲得了一個(gè)比較大的適應(yīng)癥的獲批，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于既往接受二線或多線系統(tǒng)治療的復(fù)發(fā)性或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者的治療，包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、原發(fā)縱膈大B細(xì)胞淋巴瘤、高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤，以及源于濾泡性淋巴瘤的大B細(xì)胞淋巴瘤。得益于較多的適應(yīng)癥，其2018年第一季度的銷售額已經(jīng)達(dá)到4000萬(wàn)美元，2019年第一季度時(shí)達(dá)到9600萬(wàn)美元，2018年全年達(dá)到了超2.5億美元的銷售額。目前Kymriah已被納入美國(guó)、英國(guó)和日本的醫(yī)保，而Yescarta僅被納入美國(guó)醫(yī)保，未來(lái)若Yescarta的醫(yī)保覆蓋范圍能繼續(xù)擴(kuò)增，其銷量預(yù)計(jì)會(huì)更進(jìn)一步提升。

2、資本入局

除了這兩大巨頭，其他公司也紛紛入局。2017年8月吉利德以120億美元并購(gòu)了kite，2018年3月Celgene以90億美元并購(gòu)了JUNO ，2018年9月羅氏以7.58億美元收購(gòu)Tusk Therapeutics，此外，GSK通過(guò)與Adaptimmune、Bluebird啟動(dòng)合作布局CAR-T管線，醫(yī)藥界老大哥輝瑞也通過(guò)與Cellectis、Allogene的授權(quán)、小股份持有等方式進(jìn)入市場(chǎng)。同時(shí)，國(guó)內(nèi)藥明康德與JUNO合作成立了藥明巨諾，復(fù)星醫(yī)藥與Kite合作成立了復(fù)星凱特，西比曼與諾華宣布達(dá)成戰(zhàn)略許可和合作協(xié)議，南京傳奇與強(qiáng)生旗下楊森簽訂全球合作協(xié)議。

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粗略估計(jì)，目前全球?qū)Ｗ⒂贑AR-T療法的公司總市值為300-500億美元。 CAR-T領(lǐng)域的融資也備受資本市場(chǎng)青睞，Poseida C輪獲得諾華領(lǐng)投的1.42億美元的融資，Allogene更是在A輪就已獲得3億美元融資，IPO時(shí)融資額達(dá)到了3.24億美元。

3、全球研發(fā)熱

統(tǒng)計(jì)全球CAR-T臨床試驗(yàn)數(shù)量，2015年僅有約70項(xiàng)，到2019年時(shí)已超過(guò)300項(xiàng)，但大部分的靶點(diǎn)還是集中于血液瘤，尤其以CD19為主，在300多個(gè)臨床試驗(yàn)中，有40%是CD19靶點(diǎn)。中國(guó)目前獲得了臨床申請(qǐng)和臨床獲批的項(xiàng)目有31項(xiàng)，其中26項(xiàng)為CD19靶點(diǎn)的項(xiàng)目，BCMA靶點(diǎn)為4項(xiàng)，GPC3僅一項(xiàng)，企業(yè)可能出于全球已上市的兩款CAR-T產(chǎn)品均為CD19靶點(diǎn)，后發(fā)從該靶點(diǎn)入手或可減少藥物研發(fā)失敗風(fēng)險(xiǎn)的考慮，因而靶點(diǎn)扎堆比較嚴(yán)重，但實(shí)際上許多公司正在開展的實(shí)體瘤研究，才是未來(lái)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的重點(diǎn)。

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近年來(lái)國(guó)內(nèi)的CAR-T研發(fā)轉(zhuǎn)化政策環(huán)境也在逐步放開，自2018年3月南京傳奇BCMA靶點(diǎn)的CAR-T產(chǎn)品首家獲批后，中國(guó)CAR-T產(chǎn)品的批準(zhǔn)量逐漸增加，截止2019年5月已有13項(xiàng)臨床申請(qǐng)獲批，其中南京傳奇和藥明巨諾已進(jìn)入臨床二期。

4、挑戰(zhàn)與機(jī)會(huì)共存

CAR-T的市場(chǎng)前景無(wú)疑是非常樂(lè)觀的，但面臨的挑戰(zhàn)也不少：

1、時(shí)間長(zhǎng)：目前CAR-T細(xì)胞的制備大體需要3-4周時(shí)間，部分患者可能在這期間因病情迅速惡化而最終無(wú)法接受治療。

2、費(fèi)用高：一方面在于前期高額的研發(fā)投入需要逐步回本，另一方面在于生產(chǎn)成本較高，包括人員、設(shè)備、耗材、失敗率等，目前大范圍的標(biāo)準(zhǔn)化、自動(dòng)化的生產(chǎn)還有一定難度。同時(shí)，CAR-T治療從檢測(cè)到開始接受治療，再到維持治療，每一步的費(fèi)用都極為不菲。

3、部分患者制備成功率低：部分患者自身的免疫系統(tǒng)較弱或受損時(shí)，無(wú)法提供足夠的健康T細(xì)胞，因此很難產(chǎn)生足夠的CAR-T細(xì)胞回輸。

4、靶點(diǎn)局限：目前很多企業(yè)局限在血液瘤靶點(diǎn)及CD19靶點(diǎn)，市場(chǎng)缺乏如CD19和BBCMA這樣表達(dá)量、表達(dá)豐度高的特異性、高質(zhì)量靶點(diǎn)。

5、實(shí)體瘤壁壘：實(shí)體瘤由于其本身的偏酸性、缺氧的微環(huán)境，以及成纖維化細(xì)胞的物理屏障等，阻礙了CAR-T細(xì)胞對(duì)腫瘤組織的滲透。

挑戰(zhàn)的另一面就是機(jī)會(huì)，縮短制備時(shí)間，優(yōu)化生產(chǎn)的自動(dòng)化、標(biāo)準(zhǔn)化，擴(kuò)展高質(zhì)量靶點(diǎn)等都是突破口，同時(shí)差異化的產(chǎn)品或差異化的服務(wù)，也能使產(chǎn)品在激烈的競(jìng)爭(zhēng)中脫穎而出。

近年出現(xiàn)的通用型CAR-T為解決傳統(tǒng)CAR-T療法的局限性打開了一扇大門。通用型CAR-T的T細(xì)胞并不來(lái)自患者而是由健康人群提供，在敲除了一些免疫相關(guān)基因后，這些異體來(lái)源的CAR-T細(xì)胞就可回輸?shù)交颊唧w內(nèi)而不會(huì)產(chǎn)生排斥反應(yīng)。通用型CAR-T的優(yōu)勢(shì)在于成本的節(jié)約，它可以規(guī)模化生產(chǎn)，同時(shí)制備周期短，可提前制備，減少患者等待時(shí)間，此外還可以提前篩選更優(yōu)質(zhì)的抗體和細(xì)胞，進(jìn)一步提高治療成功率。目前，國(guó)際上Allogene、Cellectis、Percision等公司正在進(jìn)行通用型CAR-T療法的研發(fā)，相比傳統(tǒng)CAR-T療法，通用型CAR-T大多處于臨床一期階段。

6、產(chǎn)業(yè)化環(huán)節(jié)多，流程復(fù)雜

CAR-T產(chǎn)業(yè)化環(huán)節(jié)眾多，企業(yè)在研發(fā)期做出CAR-T產(chǎn)品后，后期的產(chǎn)業(yè)化是一個(gè)很大的瓶頸。CAR-T的生產(chǎn)環(huán)節(jié)分為院內(nèi)和院外。院內(nèi)環(huán)節(jié)包括生物標(biāo)記物測(cè)試、白細(xì)胞分離、CAR-T成品回輸、不良反應(yīng)控制等；院外環(huán)節(jié)包括實(shí)驗(yàn)室外周血單核細(xì)胞采集、T細(xì)胞激活、病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)、CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增等，同時(shí)還有冷鏈、物流等環(huán)節(jié)需要把控，相比一般的生物藥、化藥，其產(chǎn)業(yè)化流程需要多方協(xié)作支持，包括商業(yè)支持、醫(yī)療支持、物流后勤支持、細(xì)胞分離和冷鏈支持以及患者配合支持。

國(guó)外的CAR-T生產(chǎn)企業(yè)采用了多種措施來(lái)簡(jiǎn)化流程，應(yīng)對(duì)產(chǎn)業(yè)化挑戰(zhàn)。Kite在生產(chǎn)工藝方面采用了生產(chǎn)自動(dòng)化、一體化的方式，其在美國(guó)中部有一家生產(chǎn)企業(yè)，每年的劑量可達(dá)7000-8000劑。諾華CAR-T產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化優(yōu)化則是采用限制合作中心數(shù)量的方式，諾華的合作中心大約有30家，合作中心數(shù)量的限制保證了CAR-T產(chǎn)品的物流暢通性，減少了物流復(fù)雜度，保證了產(chǎn)品輸送的及時(shí)性。還有一些企業(yè)如Vitruvian公司引進(jìn)了數(shù)字化驅(qū)動(dòng)云系統(tǒng)解決方案，將病人、醫(yī)院、廠家等整個(gè)環(huán)節(jié)銜接起來(lái)，使各方信息溝通加速，便于醫(yī)院、CAR-T生產(chǎn)企業(yè)及患者之間的溝通，并減少物流不暢。

對(duì)三大巨頭——諾華、Kite和JUNO在CAR-T生產(chǎn)環(huán)節(jié)的自動(dòng)化優(yōu)化項(xiàng)目，包括自動(dòng)化之前每病人的生產(chǎn)成本、細(xì)胞分離到細(xì)胞回輸耗時(shí)、員工數(shù)量等進(jìn)行對(duì)比。三者基本的患者容量在6000-1.2萬(wàn)美元之間，產(chǎn)能都在幾千左右。

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以上為中國(guó)企業(yè)未來(lái)CAR-T的產(chǎn)業(yè)化提供了一個(gè)范例，同時(shí)也提出了思考，即如何使得產(chǎn)業(yè)化在滿足未來(lái)需求的同時(shí)也能標(biāo)準(zhǔn)化質(zhì)量工藝，并達(dá)監(jiān)管要求。

二、基因治療

基因治療是指將目的基因遞送至細(xì)胞以取代有缺陷的基因或補(bǔ)充缺損基因。基因療法的應(yīng)用非常廣泛，目前的臨床活動(dòng)主要聚焦于腫瘤、眼科和代謝領(lǐng)域的罕見病、遺傳病。腫瘤相關(guān)疾病由于治療需求遠(yuǎn)未得到滿足，而一些比較小的瘤種，尤其是遺傳性疾病相關(guān)的瘤種，與基因治療原理契合度高，因而臨床研究突破較多。眼科疾病中有很多屬于遺傳性眼科疾病，而代謝類疾病中也常見罕見病，這些都可以通過(guò)基因編輯進(jìn)行改善，因此這兩方面的研究進(jìn)展也很迅速。此外，基因治療在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、血液、心血管、骨科、感染、皮膚、呼吸系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、內(nèi)分泌等多個(gè)領(lǐng)域都有廣闊的應(yīng)用前景。

1、市場(chǎng)現(xiàn)狀

整體來(lái)看基因治療的市場(chǎng)潛力是非常大的，2017年基因治療領(lǐng)域的全球融資總額達(dá)到了27億美元，預(yù)估2024年的市場(chǎng)規(guī)?？蛇_(dá)到140億美元，占整體生物科技和大分子藥品的比例約為3-4個(gè)點(diǎn)。

基因治療領(lǐng)域投融資情況在2014年以前都比較小，2014年4月巴斯德以6.3億美元收購(gòu)Chatham公司引發(fā)了市場(chǎng)的巨大爆發(fā)，之后相繼出現(xiàn)了許多大金額的交易，2015年BioMarin以8.4億美元收購(gòu)Prosensa，2016年輝瑞以6.45億美元收購(gòu)Bamboo。尤其是2018年的兩起，并購(gòu)金額遠(yuǎn)超前者：諾華87億美元收購(gòu)Avexis，武田620億美元收購(gòu)夏爾，同時(shí)今年第一季度，羅氏以43億美元收購(gòu)了Spark。

雖然目前的金融交易比較激烈，但實(shí)際競(jìng)爭(zhēng)格局比較分散，與細(xì)胞治療相比，基因治療尚處于百家爭(zhēng)鳴的階段，企業(yè)雖然多但更加分散，一方面因?yàn)楹芏嘣盒?、研究機(jī)構(gòu)會(huì)參與進(jìn)來(lái)，比如賓夕法尼亞大學(xué)、美國(guó)佛羅里達(dá)大學(xué)、哥倫比亞大學(xué)等，另一方面大部分的臨床研究項(xiàng)目都有與大企業(yè)合作，如吉利德、輝瑞、諾華、GSK、新基藥業(yè)、賽諾菲等幾乎都通過(guò)授權(quán)、收購(gòu)、合作的方式完成在基因治療領(lǐng)域的布局，同時(shí)也有很多初創(chuàng)公司通過(guò)自主研發(fā)的方式進(jìn)入賽道。根據(jù)動(dòng)脈網(wǎng)全球醫(yī)療健康企業(yè)數(shù)據(jù)庫(kù)的篩選整理，目前全球共有99家和基因治療相關(guān)的企業(yè)，其中國(guó)外企業(yè)85家，中國(guó)企業(yè)14家，包括諾斯蘭德生物、達(dá)博生物、依科基因、成都恩多施、澳元和力等，其中有些已進(jìn)入臨床三期。隨著大型藥企與小型生物技術(shù)公司開展合作，基因治療領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)格局逐漸集中，基因治療的估值也在越來(lái)越高。

來(lái)源：動(dòng)脈網(wǎng)

2、創(chuàng)新研發(fā)

基因治療目前的全球管線非常豐富，正在開發(fā)的不同的產(chǎn)品線約有730個(gè)品種，正在進(jìn)行的不同適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)超2500項(xiàng)，大部分處于臨床前階段。從不同國(guó)家、不同城市進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，中國(guó)的研究創(chuàng)新相比美國(guó)稍顯不足，但上海在全球城市創(chuàng)新指數(shù)排名中位列第17，成為中國(guó)唯一一個(gè)進(jìn)入前20強(qiáng)的城市，但實(shí)際上除了美國(guó)波士頓和舊金山地區(qū)外，其他城市之間的差距并不明顯。

來(lái)源：演講PPT

比較不同國(guó)家在基因治療領(lǐng)域的臨床研究數(shù)量，全球總計(jì)805項(xiàng)，美國(guó)正在進(jìn)行的有589項(xiàng)，占該領(lǐng)域的絕對(duì)統(tǒng)治地位，中國(guó)是除美國(guó)之外的第二大國(guó)家，但落差較大，為41項(xiàng)，僅略微超過(guò)英國(guó)和法國(guó)，這與CAR-T領(lǐng)域區(qū)別很大，CAR-T領(lǐng)域中國(guó)占全球比例非常高，單試驗(yàn)數(shù)量上根據(jù)德勤報(bào)告最新發(fā)布的《2019 Global life sciences outlook》顯示，截至2018年9月24日，中國(guó)在CAR-T細(xì)胞治療領(lǐng)域居首位，約為280項(xiàng)，高于美國(guó)（約170項(xiàng)）。這表明，在基因治療領(lǐng)域，中國(guó)如果能夠獲得像CAR-T領(lǐng)域一樣的研究突破和更多市場(chǎng)關(guān)注的話，該領(lǐng)域中國(guó)也有望迅速壯大。

3、行業(yè)挑戰(zhàn)

基因治療領(lǐng)域也面臨一定挑戰(zhàn)。

1、安全性：基因治療面臨技術(shù)上的免疫原性、標(biāo)準(zhǔn)化、純化、遞送系統(tǒng)等問(wèn)題，同時(shí)轉(zhuǎn)植基因的安全性問(wèn)題、長(zhǎng)期不確定性問(wèn)題也是一大難點(diǎn)。

2、生產(chǎn)制備：在生產(chǎn)制造上，基因產(chǎn)品也存在像CAR-T生產(chǎn)一樣的問(wèn)題，制備過(guò)程比較復(fù)雜，產(chǎn)能擴(kuò)增難度大，同時(shí)制備流程需要耗費(fèi)大量人力。

3、監(jiān)管研發(fā)：美國(guó)、歐盟批準(zhǔn)的基因療法數(shù)量極少，監(jiān)管相對(duì)比較嚴(yán)格，去年年底的賀建奎基因編輯嬰兒事件也再度繃緊了監(jiān)管部門的神經(jīng)。

4、商業(yè)準(zhǔn)入：基因療法的商業(yè)化模式和化藥、生物藥都不太一樣，需要漫長(zhǎng)的臨床觀察以向支付方證明療法的價(jià)值，未來(lái)，率先攻克產(chǎn)品的上市許可將是一個(gè)重要的突破口。

5、費(fèi)用高昂：已上市的基因治療藥物大都是天價(jià)，30萬(wàn)-100萬(wàn)美元的費(fèi)用讓患者很難接受。2012年Glybera獲得歐盟藥物管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于脂蛋白酯酶缺乏癥，2014年正式上市，平均一次療法費(fèi)用高達(dá)100萬(wàn)美元，上市一年后才迎來(lái)了第一位用戶，最后退出市場(chǎng)。Spark的Luxturna于2017年獲批，用于治療基因缺陷引起的視網(wǎng)膜病變（IRDs），一次性治療的費(fèi)用為85萬(wàn)美元，單眼單次注射費(fèi)用為42.5萬(wàn)美元，不過(guò)Spark曾公開表示，如果Luxturna不起作用將退還患者部分費(fèi)用。從某種角度來(lái)說(shuō)，藥企研發(fā)成本高，罕見病患者稀少，這讓藥物高價(jià)銷售成為抵消研發(fā)成本的方法之一。

三、蛋白質(zhì)降解

基于小分子的蛋白水解靶向嵌合體（Proteolysis-TargetingChimeras，PROTACs）技術(shù)的靶向蛋白降解技術(shù)在近20年間得到飛速發(fā)展，成為當(dāng)前新藥研發(fā)領(lǐng)域的“新星”技術(shù)。其原理是模仿正常的生物降解過(guò)程，通過(guò)生物工程方法將泛素蛋白粘到靶蛋白上以降解靶蛋白。該領(lǐng)域的應(yīng)用大部分聚焦于神經(jīng)退行性疾病，用于降解神經(jīng)退行性疾病中額外的、廢棄蛋白。

蛋白質(zhì)降解技術(shù)在2016-2018年間得到了相對(duì)迅速的關(guān)注，其優(yōu)勢(shì)在于可有效地抑制目標(biāo)蛋白，又可快速降解清除，理論上只需要催化量的藥物，就可以降解細(xì)胞內(nèi)幾乎所有的蛋白質(zhì)（包括膜蛋白），故具有較高的安全性、耐藥性和廣闊的應(yīng)用前景。

目前全球有多家大型公司如基因泰克、輝瑞、阿斯利康、葛蘭素史克、新基、勃林格殷格翰和創(chuàng)新公司如Arvinas、C4、Kymera、Cedilla、Nurix、Vividion等涉足該領(lǐng)域，發(fā)展最優(yōu)的是2013年成立的Arvinas。Arvinas與輝瑞和基因泰克建立了合作關(guān)系，并擁有全球首個(gè)進(jìn)入臨床的靶向雄性激素受體的PROTAC分子ARV-110，用于降解過(guò)多分泌的雄性激素以降低前列腺癌癥風(fēng)險(xiǎn)及癥狀。今年4月， ARV-110治療前列腺癌已進(jìn)入一期臨床試驗(yàn)。2018年Arvinas成功IOP上市，融資1.2億美元，其他幾家公司則處于先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)和臨床前研究階段，資本進(jìn)入處于A-C輪。蛋白質(zhì)降解在國(guó)內(nèi)目前屬于較新領(lǐng)域，涉足公司較少。

四、RNAi技術(shù)

RNA干擾（RNA interference，RNAi），是由雙鏈RNA（dsRNA）介導(dǎo)的、由特定酶參與的特異性基因沉默現(xiàn)象，可在轉(zhuǎn)錄水平、轉(zhuǎn)錄后水平和翻譯水平上阻斷基因的表達(dá)，使用RNAi技術(shù)可以特異性剔除或關(guān)閉特定基因表達(dá)，但并不能完全去除基因的功能。

因臨床研發(fā)周期短、候選靶點(diǎn)豐富，且具有高特異性、高效性和長(zhǎng)效性等優(yōu)勢(shì)，RNAi技術(shù)目前已被廣泛用于探索基因功能和傳染性疾病及惡性腫瘤的治療領(lǐng)域，同時(shí)在心血管病、炎癥類疾病、病毒性疾病、代謝病等領(lǐng)域也有一定應(yīng)用。

2018年8月10日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了全球首款RNAi藥物——Alnylam公司作用于肝臟的siRNA藥物ONPATTRO (patisiran)，用于治療遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hATTR）引起的神經(jīng)損傷。

該領(lǐng)域目前布局的技術(shù)研發(fā)公司包括Arrowhead、Alnylam、Ionis、Quark等，巨頭公司包括羅氏、阿斯利康、默沙東、GSK、百健、武田、諾華、賽諾菲等。國(guó)內(nèi)瑞博生物、三諾佳邑、百奧邁科、歌禮等也已開始RNAi領(lǐng)域的靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、臨床前、臨床一期研究。

根據(jù)Grand View Research發(fā)布的報(bào)告，2018-2025年，全球反義RNA和RNAi治療藥物市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)將以8.6%的復(fù)合年增長(zhǎng)率（CAGR）增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)在2025年將達(dá)到18.1億美元。

來(lái)源：醫(yī)谷