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抗逆轉錄病毒療法（ART）的出現(xiàn)讓艾滋病逐漸朝著慢性病的方向發(fā)展。但是，現(xiàn)有藥物依然無法完全清除潛伏的HIV——它們會以不復制、休眠的狀態(tài)寄生于CD4+ T細胞中。一旦患者停止用藥，這些潛伏病毒則有重新復制、入侵的風險。這意味著，要想真正治愈艾滋病必須跨過“潛伏病毒”這一難關。

為此，來自哈佛醫(yī)學院的Dan H. Barouch教授帶領團隊給出一種新的嘗試：他們研發(fā)出一種雙管齊下的方法，已經(jīng)在患有艾滋病的猴子身上得到證實。

https://doi.org/10.1038/s41586-018-0600-6

“先激活后絕殺”

“先激活后絕殺”（shock and kill）是針對潛伏病毒的主流策略，主要思路是：首先，利用藥物激活潛伏在T細胞內的病毒使其暴露，隨后通過增強免疫系統(tǒng)或者抗病毒藥物消滅攜帶病毒的宿主細胞。

在最新研究中，Dan H. Barouch團隊選用了兩種藥物：

1）GS-9620（vesatolimod），一種口服藥物，能夠激活TLR7蛋白（Toll-like receptor 7），TLR7反過來會激活免疫系統(tǒng)，包括CD4+ T細胞、CD8+ T細胞以及NK細胞，后兩種負責獵殺并摧毀受病毒感染的細胞。

2）PGT121抗體，該抗體的一端區(qū)域負責識別并結合受感染細胞表面的關鍵HIV蛋白，另一端區(qū)域負責激活免疫細胞，以摧毀受感染細胞。

動物試驗：結果積極

Borducchi團隊用HIV和猿類免疫缺陷病毒的混合型病毒感染了44只猴子。7天后，他們開始使用類似于人類的抗逆轉錄病毒藥物的有效組合來治療這些感染動物。正如預期，艾滋病病毒迅速從所有猴子的血液中消失。

96周后，研究人員將猴子隨機分成4組（每組11只）——其中，第一組不接受干預，第二組注射GS-9620，第三組注射PGT121，第四組同時注射GS-9620和PGT121。

猴子們接受這些治療直到第114周，隨后繼續(xù)接受抗逆轉錄病毒治療直到第130周，最后停止用藥，等待病毒是否反彈。

結果顯示，在停止抗逆轉錄病毒治療后的21天內，研究人員在第一組猴子（沒有接受藥物/抗體干預）血液中均檢測到了HIV。第二組（只接受GS-9620）中有10只猴子以及第三組中（只接受PGT121）有9只猴子同樣檢測到病毒。驚喜的是，第四組猴子，即同時接受GS-9620和PGT121的動物們，只有6只在ART停用后的第28周出現(xiàn)了病毒反彈的跡象。其他5只即便使用敏感的化驗方法仍然沒有檢測到HIV。

為什么這種方法如此有效？研究團隊發(fā)現(xiàn)，接受GS-9620的猴子體內的CD4+ T細胞和NK細胞都被激活了。但是僅僅激活這些細胞顯然并不能夠摧毀受感染的細胞，因為僅使用GS-9620治療并不能阻止病毒反彈。更重要的是，GS-9620還能激活潛伏的病毒，使其從藏身之處“顯露”出來，以便免疫系統(tǒng)能夠鎖定目標。而PGT121抗體則負責與激活的感染CD4+ T細胞上的病毒蛋白結合，以便激活的NK細胞能夠攻擊被感染的T細胞。

聯(lián)合使用GS-9620藥物和PGT121抗體“先激活后絕殺”（Shock and kill）病毒庫的策略圖

研究人員強調，動物試驗有很理想的部分，例如在感染后幾天內就開始抗病毒治療（這對于艾滋病患者而言很難實現(xiàn)），在停止抗逆轉錄病毒治療后這些猴子只被跟蹤了大約6個月（艾滋病患者病毒反彈的時間可能會延遲2年）。

研究團隊期待，GS-9620和PGT121（或者其他相關抗體）是否能夠在患者身上也產生類似的結果。他們正在計劃相關臨床試驗。同時，目前抗逆轉錄病毒藥物仍然是長期治療艾滋病的最佳和唯一選擇。

參考資料：

Combination treatment prevents HIV re-emergence in monkeys

Antibody and TLR7 agonist delay viral rebound in SHIV-infected monkeys

來源：生物探索