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抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（ART）的出現(xiàn)讓艾滋病逐漸朝著慢性病的方向發(fā)展。但是，現(xiàn)有藥物依然無法完全清除潛伏的HIV——它們會以不復(fù)制、休眠的狀態(tài)寄生于CD4+ T細(xì)胞中。一旦患者停止用藥，這些潛伏病毒則有重新復(fù)制、入侵的風(fēng)險(xiǎn)。這意味著，要想真正治愈艾滋病必須跨過“潛伏病毒”這一難關(guān)。

為此，來自哈佛醫(yī)學(xué)院的Dan H. Barouch教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)給出一種新的嘗試：他們研發(fā)出一種雙管齊下的方法，已經(jīng)在患有艾滋病的猴子身上得到證實(shí)。

https://doi.org/10.1038/s41586-018-0600-6

“先激活后絕殺”

“先激活后絕殺”（shock and kill）是針對潛伏病毒的主流策略，主要思路是：首先，利用藥物激活潛伏在T細(xì)胞內(nèi)的病毒使其暴露，隨后通過增強(qiáng)免疫系統(tǒng)或者抗病毒藥物消滅攜帶病毒的宿主細(xì)胞。

在最新研究中，Dan H. Barouch團(tuán)隊(duì)選用了兩種藥物：

1）GS-9620（vesatolimod），一種口服藥物，能夠激活TLR7蛋白（Toll-like receptor 7），TLR7反過來會激活免疫系統(tǒng)，包括CD4+ T細(xì)胞、CD8+ T細(xì)胞以及NK細(xì)胞，后兩種負(fù)責(zé)獵殺并摧毀受病毒感染的細(xì)胞。

2）PGT121抗體，該抗體的一端區(qū)域負(fù)責(zé)識別并結(jié)合受感染細(xì)胞表面的關(guān)鍵HIV蛋白，另一端區(qū)域負(fù)責(zé)激活免疫細(xì)胞，以摧毀受感染細(xì)胞。

動物試驗(yàn)：結(jié)果積極

Borducchi團(tuán)隊(duì)用HIV和猿類免疫缺陷病毒的混合型病毒感染了44只猴子。7天后，他們開始使用類似于人類的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的有效組合來治療這些感染動物。正如預(yù)期，艾滋病病毒迅速從所有猴子的血液中消失。

96周后，研究人員將猴子隨機(jī)分成4組（每組11只）——其中，第一組不接受干預(yù)，第二組注射GS-9620，第三組注射PGT121，第四組同時(shí)注射GS-9620和PGT121。

猴子們接受這些治療直到第114周，隨后繼續(xù)接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療直到第130周，最后停止用藥，等待病毒是否反彈。

結(jié)果顯示，在停止抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后的21天內(nèi)，研究人員在第一組猴子（沒有接受藥物/抗體干預(yù)）血液中均檢測到了HIV。第二組（只接受GS-9620）中有10只猴子以及第三組中（只接受PGT121）有9只猴子同樣檢測到病毒。驚喜的是，第四組猴子，即同時(shí)接受GS-9620和PGT121的動物們，只有6只在ART停用后的第28周出現(xiàn)了病毒反彈的跡象。其他5只即便使用敏感的化驗(yàn)方法仍然沒有檢測到HIV。

為什么這種方法如此有效？研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，接受GS-9620的猴子體內(nèi)的CD4+ T細(xì)胞和NK細(xì)胞都被激活了。但是僅僅激活這些細(xì)胞顯然并不能夠摧毀受感染的細(xì)胞，因?yàn)閮H使用GS-9620治療并不能阻止病毒反彈。更重要的是，GS-9620還能激活潛伏的病毒，使其從藏身之處“顯露”出來，以便免疫系統(tǒng)能夠鎖定目標(biāo)。而PGT121抗體則負(fù)責(zé)與激活的感染CD4+ T細(xì)胞上的病毒蛋白結(jié)合，以便激活的NK細(xì)胞能夠攻擊被感染的T細(xì)胞。

聯(lián)合使用GS-9620藥物和PGT121抗體“先激活后絕殺”（Shock and kill）病毒庫的策略圖

研究人員強(qiáng)調(diào)，動物試驗(yàn)有很理想的部分，例如在感染后幾天內(nèi)就開始抗病毒治療（這對于艾滋病患者而言很難實(shí)現(xiàn)），在停止抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后這些猴子只被跟蹤了大約6個(gè)月（艾滋病患者病毒反彈的時(shí)間可能會延遲2年）。

研究團(tuán)隊(duì)期待，GS-9620和PGT121（或者其他相關(guān)抗體）是否能夠在患者身上也產(chǎn)生類似的結(jié)果。他們正在計(jì)劃相關(guān)臨床試驗(yàn)。同時(shí)，目前抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物仍然是長期治療艾滋病的最佳和唯一選擇。

參考資料：

Combination treatment prevents HIV re-emergence in monkeys

Antibody and TLR7 agonist delay viral rebound in SHIV-infected monkeys

來源：生物探索