在剛剛結(jié)束的2019年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上，CheckMate 040臨床研究的第4隊列數(shù)據(jù)首次證實了納武利尤單抗（O藥）和伊匹木單抗（Y藥）聯(lián)合治療方案可使晚期肝細胞癌（HCC）患者顯著獲益。四年前，作為肝癌免疫治療的經(jīng)典研究，CheckMate 040初登ASCO舞臺，開啟了肝癌免疫治療的新時代。此次，O藥+Y藥免疫聯(lián)合治療的結(jié)果公布又將為肝癌免疫治療增加多少砝碼？中國臨床腫瘤學(xué)會肝癌主委會主任、解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院全軍腫瘤中心主任秦叔逵教授深度解讀了此項研究：

CheckMate 040，首證免疫聯(lián)合療法對肝癌患者有效且安全

CheckMate 040是一項正在進行中的開放標(biāo)簽、多隊列、多中心I/II期臨床研究，旨在評估納武利尤單抗或者以納武利尤單抗為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案治療晚期HCC患者的療效，包括原有或無慢性病毒性肝炎、既往未接受過或接受過索拉非尼治療后不耐受或者病情進展的患者。

CheckMate 040研究設(shè)計共包含6個隊列。此次在ASCO大會上發(fā)布的是隊列4研究結(jié)果。其探索性地評估了三種納武利尤單抗和伊匹木單抗聯(lián)合給藥方案在索拉非尼經(jīng)治患者中的安全性和有效性[1]。

該研究共納入148例伴或不伴有HBV/HCV感染的晚期HCC患者，其中146例患者接受過索拉非尼治療，患者被1:1:1 隨機分為三組，接受劑量及時長有所不同的方案：

該研究首次證實，納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗在晚期肝癌中療效顯著且安全性可控：

1. 三個治療組患者中均觀察到獲益：

經(jīng)過至少28個月的隨訪，由盲法獨立中心審查委員會（BICR）根據(jù)RECIST v 1.1標(biāo)準(zhǔn)評估的客觀緩解率（ORR）為31%，疾病控制率（DCR）為49%，至數(shù)據(jù)截止時，中位緩解持續(xù)時間（mDoR）為17.5個月。

A組、B組和C組的ORR、DCR和mDoR相似，都獲得了30%以上的高ORR；DCR分別為54%、43%和49%；mDoR為17.5、22.2和16.6個月。A組患者的中位總生存期（mOS）最長，達到22.8個月，30個月總生存率為44%（圖1）。

圖1. 總生存數(shù)據(jù)

2. 多例患者達到深度緩解：

3個組都在多例有治療應(yīng)答的患者中觀察到深度緩解（圖2）。其中，在疾病進展（PD）患者中，A組患者的腫瘤相對增長幅度最小。

圖2. 靶病灶緩解程度

3. 獲益不受PD-L1表達的限制：

無論腫瘤組織的PD-L1表達水平如何都有顯著療效。在基線PD-L1＜1%和PD-L1≥1%的患者中，均觀察到ORR和mOS獲益（圖3）。

圖3. 基線PD-L1表達與療效的關(guān)系

4. 安全性可控，沒有新增的不良反應(yīng)：

A組、B組和C組的治療相關(guān)不良事件（TRAEs）發(fā)生率分別為94%、71%和79%。最常見的3-4級TRAEs包括瘙癢、皮疹、腹瀉、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高和脂肪酶升高。整體TRAEs屬于可逆可控范圍內(nèi)，均未觀察到因增加伊匹木單抗而出現(xiàn)的新的安全性信號，患者耐受性較好。

突破“癌王”僵局 ，疫療法“納”入指南

自2015年起，肝癌免疫治療研究（如CheckMate 040、KEYNOTE-240、KEYNOTE-224以及SHR-1210等臨床試驗）結(jié)果陸續(xù)公布，突破了“癌王”肝癌系統(tǒng)治療的僵局。作為其中最早開展的臨床研究，CheckMate 040研究對于推動免疫治療在肝癌領(lǐng)域中的發(fā)展起到了至關(guān)重要的作用。

CheckMate 040研究中隊列1和隊列2是納武利尤單抗的劑量爬坡與劑量擴展試驗。這兩項隊列的試驗結(jié)果表明，納武利尤單抗單藥治療不同疾病原因、不同階段、不同地區(qū)的晚期肝細胞癌患者，均有令人欣喜的表現(xiàn)[2,3]：

1. 顯著提高治療有效率：一線治療的ORR約為20%，二線ORR在15%左右[2]，相比靶向藥物治療（一般為3.3%-7%之間 [4,5,6,7]）實現(xiàn)了ORR飛躍性提升；

2. 療效提高轉(zhuǎn)化為生存獲益：納武利尤單抗一線治療的中位OS達到28.6個月，二線治療的mOS達15.6個月[2]，從根本上改變了晚期HCC患者生存時間短、疾病進展迅速的局面；

3. 東西方人群療效相當(dāng)：納武利尤單抗在HBV感染比例更高的亞洲人群中的治療反應(yīng)和生存率與總?cè)巳簾o異。在入組的二線HCC患者中，包括中國人群在內(nèi)的亞洲患者占比近50%。數(shù)據(jù)分析顯示，亞洲患者與總?cè)巳旱膬赡晟媛史謩e為34.5%和33.6%[3]；

4. 乙肝丙肝患者療效相當(dāng)：亞洲人群不同病因的患者均能獲益[3]，解決了“中國特色”難題。對于具有乙肝背景的患者，強調(diào)同時全程應(yīng)用恩替卡韋等抗乙肝病毒藥物。

基于以上結(jié)果，CheckMate 040打開了PD-1抑制劑治療晚期HCC的“大門”。在PD-1 抑制劑被國內(nèi)外臨床實踐指南廣泛推薦作為晚期肝癌二線治療方案的背景下，納武利尤單抗基于其在CheckMate 040研究中的一線數(shù)據(jù)，還被2018年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）肝細胞癌的診斷、治療和隨訪指南唯一推薦用于HCC的一線治療。

立足單藥、探索聯(lián)合，一線治療潛力巨大

免疫腫瘤藥物在臨床研究中顯示出較于既往的標(biāo)準(zhǔn)治療方案的優(yōu)勢，如具有較長的療效持續(xù)時間和生存時間等，使得業(yè)界對免疫療法的應(yīng)用前移以及與其他治療手段的聯(lián)合寄予厚望。

免疫療法有望向一線用藥進軍：針對腫瘤免疫逃逸的治療是HCC的熱點研究方向。在CheckMate 040研究中，免疫療法在未經(jīng)索拉非尼治療患者中的數(shù)據(jù)，讓我們看到了PD-1單抗前移至一線治療的潛力和機遇。

多模式、多學(xué)科、多藥物：肝癌的病因特別復(fù)雜，為進一步提升肝癌治療的效果，需要以“組合拳”，即免疫腫瘤藥物聯(lián)合介入治療、抗血管生成藥物、化療和其他免疫腫瘤藥物等是目前臨床研究的重點和熱點。此外，以MDT多學(xué)科團隊協(xié)作模式為載體的全程管理也將成為肝癌系統(tǒng)治療的發(fā)展趨勢。

注：

1. 納武利尤單抗在中國大陸僅獲批用于治療表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、既往接受過含鉑方案化療后疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者；

2. 伊匹木單抗尚未在中國大陸獲批上市；

3. 截至目前，尚無免疫腫瘤治療藥物在中國大陸獲批肝癌適應(yīng)癥。

參考文獻：

1. Thomas Yau, et al. Nivolumab (NIVO) + ipilimumab (IPI) combination therapy in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC): Results from CheckMate -040. Abstract and Poster #4012. Presented at the American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; May 31–June 4, 2019; Chicago, IL, USA.

2. El-Khoueiry, A.B., Sangro, B., Yau, T. et al. nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial[J]. Lancet, 2017. Jun 24;389(10088):2492-2502.

3. Hsu C., et al. nivolumab in advanced hepatocellular carcinoma (aHCC): Asian Cohort Analysis from the CheckMate 040 study. Poster presented at 2018 CSCO. 2018 Sep.

4. Kudo, M., Finn, R.S., Qin, S. et, al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2018 Mar; 391(10126): 1163-1173.

5. Chen, A.L., Kang, Y.K., Chen, Z. et al. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2009 Jan;10(1):25-34.

6. Bruix, J., Qin, S., Merle, P. et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2016 Dec:389(10064):56-66.

7. 秦叔逵，HCC免疫治療實踐的若干重要問題，CSCO第三屆全國腫瘤免疫高峰論壇現(xiàn)場講話，2019年4月.

來源：腫瘤資訊