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如何給漸凍人“解凍”是一個困擾全球科學家的世界級難題。近日，中國科學院神經(jīng)科學研究所研究員徐進研究組揭示了導致部分ALS的新機制，并發(fā)現(xiàn)從20世紀80年代開始在臨床中用于治療哮喘的藥物曲尼司特，有可能成為治療ALS的新藥。

夏至即將到來，然而，有一群人在這個炎熱的夏日卻依然很“冷”，這種煎熬甚至比夏至的白晝更為漫長，因為6月21日不僅是夏至日，還是世界漸凍人日。

肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）俗稱漸凍人癥。這種被世界衛(wèi)生組織列為與艾滋病、癌癥等并列的絕癥，平均每90分鐘就會奪去一名患者的生命，著名物理學家霍金就被它折磨了50多年。

如何給漸凍人“解凍”，是一個困擾全球科學家的世界級難題。近日，一項令人振奮的消息是，中國科學院神經(jīng)科學研究所研究員徐進研究組揭示了導致部分ALS的新機制，并發(fā)現(xiàn)從20世紀80年代開始在臨床中用于治療哮喘的藥物曲尼司特，有可能成為治療ALS的新藥。

這項日前發(fā)表在《大腦》雜志上的研究成果，也給“解凍”漸凍人帶來了希望。

被冰封的漸凍人

ALS是一種非常嚴重又復雜的神經(jīng)退行性疾病，它影響大腦和脊髓中與運動相關的神經(jīng)細胞，造成運動神經(jīng)元死亡，令大腦無法控制肌肉運動。這種疾病的初期癥狀一般包括一側(cè)或雙側(cè)手指活動笨拙、無力、行動僵硬，隨后肌肉也會因缺乏運動而萎縮；而晚期的病人則完全失去行動能力，就像慢慢被冰封住一樣，最終通常因呼吸衰竭而死亡。

然而遺憾的是，因為ALS的發(fā)病機制現(xiàn)在尚無明確結(jié)論（只有5%~10%的病歷可能與遺傳或基因缺陷有關），所以目前臨床上還沒有切實有效的治療ALS的藥物。

“ALS的致病原因至今也不是特別明確?！敝锌圃荷窠?jīng)科學研究所神經(jīng)退行性疾病機理研究組組長、研究員徐進在接受《中國科學報》采訪時表示，有多個因素在機理上會促進ALS的發(fā)生，比如神經(jīng)興奮性毒性、線粒體功能及神經(jīng)炎癥等。10%以下的患者是由于基因突變引起，而其余的患者在目前已知的致病基因上并不攜帶突變。

近年來的研究發(fā)現(xiàn)了越來越多的ALS致病基因，可由于漸凍人癥是個進展迅速的神經(jīng)疾病，即使科學家對ALS有了更深入的了解，也并沒有找到有效的疾病治療方法。

目前，通過美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的治療ALS的藥物僅有兩種——利魯唑和依達拉奉，主要的作用機制分別為抗興奮性谷氨酸毒性和腦保護作用。但徐進表示，這些藥物也只是對ALS的癥狀有輕微緩解，最常用利魯唑只能延長患者3個月左右的壽命，而依達拉奉也僅是稍加改善了患者的生活質(zhì)量。因此，臨床上亟需嘗試新的方法來幫助這些漸凍人。

發(fā)現(xiàn)新的治療策略

好消息是，徐進課題組發(fā)現(xiàn)了一個RNA的降解通路有可能是治療部分ALS患者的一個新藥物靶點，而且徐進還告訴記者，這個發(fā)現(xiàn)在《大腦》發(fā)表后已經(jīng)被國外實驗室獨立重復，因此可信度較高。

研究發(fā)現(xiàn)，C9orf 72六核苷酸重復擴增（HRE）的雙肽重復序列（DPR）對無義介導的mRNA降解通路（NMD）有抑制作用。NMD是細胞中清除有害、錯誤RNA產(chǎn)物的一種監(jiān)測及防御機制，NMD的抑制可能是由于表達富含精氨酸的DPR的細胞中P-body的減少所致。

“不僅如此，我們還發(fā)現(xiàn)用來治療哮喘的藥物曲尼司特可以在我們的細胞和在體實驗范式中起到神經(jīng)保護作用，提示這個藥物可能對ALS的治療有益。”徐進表示，他們在細胞和果蠅模型中證明，通過遺傳和藥理方法重新激活NMD通路可以阻礙C9orf 72富含精氨酸的DPR誘導的神經(jīng)毒性，最后確定了曲尼司特為NMD激活藥物。

“本項研究為ALS的治療開創(chuàng)了一個新的治療策略，即激活NMD?！贬槍ι鲜鲅芯砍晒憬髮W醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院副院長、神經(jīng)內(nèi)科主任吳志英評價道，該項工作首次闡釋了NMD在C9orf 72基因突變導致的ALS發(fā)病中的作用，證實激活NMD可以作為治療ALS的一個策略，進一步研究發(fā)現(xiàn)一種NMD激活劑——曲尼司特，對C9orf 72突變導致的神經(jīng)毒性具有保護作用。

“雖然ALS的發(fā)病機制尚未完全清楚，但RNA代謝紊亂是ALS重要的發(fā)病機制?！眳侵居Α吨袊茖W報》表示，目前C9orf 72是高加索人群ALS最常見的致病基因，其中30%~40%家族性和5%~7%散發(fā)性ALS患者攜帶該基因突變。另外，其他致病基因如TARDBP基因的突變也會擾亂正常的RNA代謝，產(chǎn)生毒性的RNA產(chǎn)物，因此，這一新發(fā)現(xiàn)可能造福較多的ALS患者。

亟待開展臨床試驗

值得一提的是，曲尼司特雖然是一種相對安全的治療哮踹的藥物，但距離應用于臨床治療ALS還需進一步開展臨床試驗評估。徐進強調(diào)，曲尼司特如果要用于臨床治療ALS，首先必須經(jīng)過嚴格的臨床研究和臨床試驗來確定其有效性。

徐進表示，由于ALS發(fā)病機理的復雜性，可以合理預測曲尼司特只會對部分患者有益。因此，在臨床研究中最好可以鑒別哪些患者可能受益，以及合適的治療劑量等。最終，還需要臨床專家配合設計合理的研究方案，從而檢驗該藥物是否真的對治療ALS患者有效。

吳志英則表示，由于該藥物靶點針對的是NMD，開展臨床試驗時入組患者的選擇會比較關鍵。鑒于國內(nèi)漢族人群C9orf 72基因突變的比例非常低，僅有大約2.3%的家族性和0.3%的散發(fā)性ALS患者攜帶該基因突變，只在我國開展臨床試驗，入組樣本量可能存在一定困難，因此需要開展國際多中心的合作。

不過，徐進表示，由于曲尼司特從1982年開始就在臨床應用，而且對其藥理、藥代、副作用等了解較多，是個典型的老藥新用的案例，因此更容易把此治療方法推向臨床，并加快試驗進程。

“有很多基礎科學研究上的突破最終在臨床研究中失敗，這在神經(jīng)疾病研究中屢見不鮮。由于ALS是其中最難攻克的一種，只要有適當?shù)寞熜?，都將是一個巨大的突破?！毙爝M說。

“解凍”仍需多方位研究

雖然，該項研究為治療ALS提供了一種新的策略，但也僅能使部分患者受益。要想真正為“漸凍人”解凍，仍需要進行多方位的研究。

“若能對ALS患者進行早診斷、早治療可能會取得更好的治療效果?！眳侵居⒅赋?，ALS和其他神經(jīng)退行性疾病一樣，缺乏早期特異的診斷標志物，因此有必要尋找ALS特異的診斷標志物。

吳志英還表示，ALS通常是多種發(fā)病機制共同導致的，進一步闡明發(fā)病機制有利于尋找新的治療靶點，研發(fā)新的治療藥物，制定聯(lián)合應用多策略的治療方案。達到這一目標，除了高水平的基礎研究，還需要有高質(zhì)量的臨床研究來評估。

另外，吳志英認為，開展除藥物治療外的新治療方法，比如基因治療、細胞移植治療等，也是ALS領域的一個重要研究方向。徐進也認為，干細胞、基因治療等新方法會逐漸在臨床中接受檢驗。

“盡管ALS的治療有巨大挑戰(zhàn)，但是隨著科學的發(fā)展，總會有越來越多的方法可以嘗試，多種藥物的配合治療也許會有疊加效果。另外，人工智能的發(fā)展也會幫助提高患者生活質(zhì)量。”徐進相信，隨著技術的不斷成熟，未來漸凍人癥的干預治療策略會越來越豐富。

相關論文信息：

https://doi.org/10.1093/brain/awz070

來源：中國科學報