英國科學(xué)家團(tuán)隊(duì)近日確定了動(dòng)脈硬化背后的機(jī)制，并在動(dòng)物研究中表明，用于治療痤瘡的通用藥物可能是治療該病的有效方法。

由劍橋大學(xué)和倫敦大學(xué)國王學(xué)院領(lǐng)導(dǎo)的研究小組發(fā)現(xiàn)，曾經(jīng)被認(rèn)為只存在于細(xì)胞內(nèi)以維持 DNA 的分子也是導(dǎo)致動(dòng)脈硬化的原因，這與癡呆、心臟病、高血壓和中風(fēng)的發(fā)生密切相關(guān)。該研究發(fā)表于近期的?Cell Reports?雜志。

目前沒有治療動(dòng)脈硬化的方法，這是由于其是由骨樣鈣沉積物的積聚導(dǎo)致，動(dòng)脈硬化并限制血液流向器官和組織引起慢性組織缺血，進(jìn)而導(dǎo)致器官組織發(fā)生缺血性疾病。

在英國心臟基金會(huì)的資助下，研究人員發(fā)現(xiàn) Poly（ADP核糖）或 PAR，這些通常與 DNA 修復(fù)相關(guān)的分子也會(huì)驅(qū)動(dòng)動(dòng)脈血管的骨樣鈣化。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)常用于治療痤瘡的抗生素米諾環(huán)素，可以通過預(yù)防循環(huán)系統(tǒng)中鈣的積聚來治療動(dòng)脈硬化。

劍橋大學(xué)的化學(xué)系 Melinda Duer 教授與倫敦國王學(xué)院的 Cathy Shanahan 教授進(jìn)行了長期合作，共同領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究，他表示“隨著年齡的增長，每個(gè)人都會(huì)發(fā)生動(dòng)脈硬化，透析患者更會(huì)加速動(dòng)脈硬化的進(jìn)程，甚至兒童也會(huì)發(fā)生鈣化動(dòng)脈。但到目前為止，研究人員還不知道是什么控制了這個(gè)過程以及如何阻斷這一過程的發(fā)生”。

圖丨PAR 及其抑制劑在血管硬化的作用機(jī)制（來源：Cell Reports?）

Shanahan 教授表示，“這種硬化或生物礦化對于骨骼的發(fā)育和生長至關(guān)重要，但在動(dòng)脈中，它是許多心血管疾病和其他與衰老相關(guān)疾病的基礎(chǔ)。他們想知道是什么引發(fā)了磷酸鈣晶體的形成，以及為什么它們集中在膠原蛋白和彈性蛋白周圍，而膠原蛋白和彈性蛋白構(gòu)成了動(dòng)脈壁的大部分”。

在早期的研究中，Duer 和 Shanahan已經(jīng)證明，通常與細(xì)胞內(nèi) DNA 修復(fù)相關(guān)的 PAR 可以存在于細(xì)胞外，并且是骨生成的“引擎”。這導(dǎo)致研究人員假設(shè) PAR 也可能在生物礦化中發(fā)揮作用。此外，產(chǎn)生 PAR 的主要酶 PARP1 和 PARP2 在 DNA 損傷和氧化應(yīng)激反應(yīng)中表達(dá)，這些過程與骨和血管鈣化有關(guān)。

Melinda Duer 教授表示，“我們可以看到來自骨骼的信號，但我們無法解釋這一現(xiàn)象出現(xiàn)的原因，所以我們從其他組織中尋找這一分子來更好地解釋這一現(xiàn)象”。Shanahan 教授表示，“我多年來一直在思考，動(dòng)脈硬化與 DNA 損傷有關(guān)，同時(shí) DNA 損傷也是許多病理機(jī)制產(chǎn)生的根源，這包括吸煙和血脂過高。當(dāng)這條通路開啟時(shí)，它會(huì)驅(qū)動(dòng)與衰老相關(guān)的病變。如果存在足夠的損傷，動(dòng)脈最終會(huì)反映出與之對應(yīng)的病變”。

圖丨PAR 與動(dòng)脈中鈣離子的聚合密切相關(guān)（來源：Cell Reports?）

利用核磁共振光譜學(xué)，研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)胞受到壓力并死亡時(shí)，它們會(huì)釋放出 PAR，它與鈣離子的結(jié)合非常強(qiáng)烈。一旦釋放，PAR 將鈣離子聚集成較大的液滴，這些液滴粘在動(dòng)脈壁上的組件上，在動(dòng)脈管壁上它們形成有序的晶體并固化，產(chǎn)生動(dòng)脈硬化。

在發(fā)現(xiàn) DNA 損傷、PAR、骨和動(dòng)脈鈣化之間的聯(lián)系后，研究人員研究了一種通過使用 PARP 抑制劑阻斷這種途徑的方法。Shanahan 教授表示，“我們必須找到一種既便宜又安全的現(xiàn)有分子，否則，我們需要幾十年才能獲得相應(yīng)的治療”。

研究人員與總部位于劍橋的 Cycle Pharmaceuticals 公司合作，明確了他們認(rèn)為可能抑制 PARP 酶的六種已知分子。用這些抑制劑進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明，抗生素米諾環(huán)素在防止動(dòng)脈硬化方面非常有效。該技術(shù)已獲得專利，并已獲得大學(xué)商業(yè)化部門 Cambridge Enterprise 的許可。研究人員希望在未來 12 到 18 個(gè)月內(nèi)對患者進(jìn)行原理驗(yàn)證。

圖丨PAR與膠原纖維的鈣化密切相關(guān)（來源：Cell Reports?）

英國心臟基金會(huì)副主任醫(yī)學(xué)教授 Jeremy Pearson 表示，“血管鈣化是幾種心臟和循環(huán)系統(tǒng)疾病的一個(gè)眾所周知的危險(xiǎn)因素，其可導(dǎo)致高血壓的發(fā)生，最終導(dǎo)致危及生命的心臟病?，F(xiàn)在，研究人員已經(jīng)證明了血管壁的鈣化是如何發(fā)生的，以及這個(gè)過程與正常骨形成的關(guān)系如何。通過這樣做，他們能夠明確一種潛在的治療方法，減少血管鈣化且不會(huì)對血管造成任何其他不良影響。這種治療方法對許多人都有好處，我們迫不及待地等待預(yù)期的臨床試驗(yàn)結(jié)果，看看這種藥物是否符合它的早期治療設(shè)想”。

來源：MIT科技評論