胰腺癌因其治療效果差、生存率極低（5年生存率僅為9%），被醫(yī)學(xué)界稱為“癌癥之王”。三分之二以上的胰腺癌病人無法進(jìn)行手術(shù)切除治療，即使病人有幸就可以做切除手術(shù)，復(fù)發(fā)率也極高；加之一些對(duì)其他腫瘤有效的化療和免疫治療手段，在胰腺癌上幾乎無效，這些都導(dǎo)致胰腺癌的中位生存期僅為24-30月。盡管胰腺癌如此兇惡，還是有一小群胰腺癌患者可以在手術(shù)后生存5年以上的時(shí)間，成為長期生存的“長壽”人群。通?；蚪M分析被廣泛認(rèn)為可以用來預(yù)測癌癥的預(yù)后和治療的療效，但是最近報(bào)道的幾項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)胰腺癌“長壽”人群和普通短生存期患者的基因組上并沒有明顯的差別。那么到底是什么因素導(dǎo)致這個(gè)神秘人群的存在一直是個(gè)未解的謎團(tuán)。

2019年8月8日，UT MD Anderson癌癥中心（MDACC）Florenica McAllister教授團(tuán)隊(duì)在Cell雜志上發(fā)表文章Tumor Microbiome Diversity and Composition Influence Pancreatic Cancer Outcomes，部分回答了為什么有些胰腺癌患者能夠長期生存。

這項(xiàng)研究通過16S rRNA基因測序比對(duì)了胰腺癌“長壽”病人和一般短生存期的病人的腫瘤組織樣本，分析了MDACC近十幾年來胰腺癌手術(shù)后的病人組織樣本；發(fā)現(xiàn)生存期大于5年的“長壽”病人比一般短生存期的患者胰腺腫瘤組織內(nèi)的細(xì)菌菌群的alpha多樣性顯著增高。此發(fā)現(xiàn)在Johns Hopkins醫(yī)院（JHH）胰腺癌樣本隊(duì)列中得到驗(yàn)證；由此，研究者得出腫瘤組織內(nèi)的細(xì)菌多樣性可以用于預(yù)測患者預(yù)后的結(jié)論。

隨后，研究者對(duì)細(xì)菌組成和類別進(jìn)一步分析，發(fā)現(xiàn)由長生存期患者腫瘤中發(fā)現(xiàn)的假黃單胞菌屬/鏈霉菌屬/糖多孢菌屬/克勞氏芽孢桿菌（Pseudoxanthomonas/Streptomyces/Saccharopolyspora/Bacillus clausii）組成的菌群特征可區(qū)分出MDACC和JHH樣本中長生存期的患者（AUC: 97.51 in MDACC; AUC: 99.17 in JHH），從而預(yù)測病人的長生存期。在進(jìn)一步對(duì)于其中機(jī)制的研究中，研究者通過對(duì)長/短生存期病人腫瘤組織的immune profiling發(fā)現(xiàn)，長生存期患者的腫瘤內(nèi)細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CD3⁺CD8⁺）細(xì)胞的密度顯著高于一般短生存期患者，提示腫瘤組織內(nèi)特定的細(xì)菌菌群可以通過招募和激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞改善抗腫瘤的免疫反應(yīng)。

在回答如何影響和干預(yù)腫瘤細(xì)菌菌群的問題上，研究者發(fā)現(xiàn)胰腺癌病人腫瘤內(nèi)的菌群和腸道菌群有相當(dāng)程度的重疊；不僅如此，通過人對(duì)鼠的糞便微生物移植實(shí)驗(yàn)，將經(jīng)歷胰腺癌Whipple手術(shù)病人的糞便微生物以灌胃的方法?(FMT)?移植到胰腺癌模型小鼠上，發(fā)現(xiàn)病人消化道細(xì)菌可以特異性地定植到小鼠胰腺腫瘤內(nèi)。

接下來，研究者收集了長生存期和一般短生存期胰腺癌患者的糞便，通過FMT的方法分別移植到胰腺癌模型小鼠的方法，發(fā)現(xiàn)長生存期患者的糞便微生物可以有效的激活CD8+T細(xì)胞，顯著延長小鼠的生存期。最終證明消化道細(xì)菌菌群可以定植到胰腺癌腫瘤內(nèi)而影響腫瘤細(xì)菌菌群組成，從而調(diào)節(jié)免疫功能，最終改變患者的生存期。

此項(xiàng)研究第一次報(bào)道了腫瘤內(nèi)的細(xì)菌菌群可以影響癌癥的臨床預(yù)后；證明了腫瘤內(nèi)細(xì)菌菌群的多樣性不僅可以用來預(yù)測患者生存期，其菌群的特定成分組成可以特異性地調(diào)控腫瘤免疫反應(yīng)從而影響腫瘤的發(fā)展和預(yù)后。更重要的是，此研究證實(shí)了可以用改變消化道的菌群來改變腫瘤內(nèi)菌群組成的方法，并且第一次驗(yàn)證了通過移植長生存期PDAC病人糞便微生物改善腫瘤預(yù)后的臨床前研究。這為未來將干預(yù)微生物菌群發(fā)展成腫瘤治療的輔助療法開辟了可能。

本文的共同一作為Erick Riquelme和張煜博士，其中張煜博士現(xiàn)任杭州廣科安德生物科技有限公司癌癥信息中心總監(jiān)。