徐瑞華團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)兩個(gè)基因突變可作為泛瘤種免疫治療的新指標(biāo)

6年前發(fā)布在 7X24h 資訊

近年來，以免疫檢查點(diǎn)抑制劑為代表的免疫治療已經(jīng)逐漸成為癌癥的重要治療手段。

徐瑞華團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)兩個(gè)基因突變可作為泛瘤種免疫治療的新指標(biāo)-肽度TIMEDOO

然而，并非所有患者可以從該療法中獲益，準(zhǔn)確區(qū)分免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療有效人群對疾病管理和降低過度治療具有重要意義。以往研究發(fā)現(xiàn)微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定可作為泛瘤種免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的分子標(biāo)志物，PD-1抗體也被獲批微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定晚期癌癥適應(yīng)癥。但如何找到更多免疫治療療效預(yù)測指標(biāo)是亟待解決的重要問題。

徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)首次通過大數(shù)據(jù)整合分析的方法發(fā)現(xiàn)了POLE或POLD1基因突變可作為預(yù)測免疫治療生存獲益的新指標(biāo)，研究結(jié)果近期發(fā)表在國際頂級學(xué)術(shù)期刊《JAMA Oncology》雜志（2018IF：22.4,原文鏈接請見文末閱讀原文）上。徐瑞華教授為該論文的通訊作者，內(nèi)科王峰副主任醫(yī)師及生物信息平臺(tái)趙齊博士后為該成果的共同第一作者。研究首次發(fā)現(xiàn)除微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定外的泛瘤種免疫治療指標(biāo)，將為免疫治療的臨床應(yīng)用提供更加精準(zhǔn)的指導(dǎo)。

DNA聚合酶亞基的關(guān)鍵編碼基因POLE和POLD1的突變會(huì)直接影響到DNA復(fù)制的校對和保真性。之前僅有個(gè)案報(bào)道PD-1抑制劑對攜帶POLE或POLD1突變的腫瘤患者起效，但缺乏大規(guī)模研究和臨床試驗(yàn)證實(shí)。

為了探索這兩個(gè)基因的突變是否可作為免疫治療預(yù)測標(biāo)志物，徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)通過對既往公共數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，一共收集了47721例腫瘤患者的基因突變數(shù)據(jù)和生存數(shù)據(jù)。系統(tǒng)的分析了POLE／POLD1基因突變頻率，以及其與腫瘤突變負(fù)荷以及免疫治療的關(guān)系。分析結(jié)果表明，在所有患者中POLE和POLD1基因突變的頻率分別為2.79%和1.37%；攜帶POLE或POLD1突變頻率最高的瘤種包括除黑色素瘤外皮膚腫瘤（16.59%）、子宮內(nèi)膜癌（14.85%）、黑色素瘤（14.73%）、結(jié)直腸癌（7.37%）和膀胱癌（7.21%）。在多種腫瘤中攜帶POLE或POLD1基因突變的患者腫瘤突變負(fù)荷顯著高于未攜帶者。

圖一，POLE／POLD1突變在泛瘤種的分布情況。

在接受了免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的實(shí)體瘤患者群體中，攜帶POLE或POLD1突變的患者總生存顯著優(yōu)于未攜帶者（中位生存期34個(gè)月對比18個(gè)月，P=0.0038）。26%的POLE或POLD1基因突變的患者合并了MSI-H，即使去除這部分患者后其生存獲益仍然十分顯著（28個(gè)月 vs 16個(gè)月, P=0.025）。最后，多因素分析證實(shí)POLE或POLD1突變可作為預(yù)測免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療生存獲益的獨(dú)立指標(biāo)（P=0.047）。