比利時(shí)Ghent大學(xué)、Flanders生物技術(shù)研究所和argenx生物技術(shù)公司等機(jī)構(gòu)闡明了抑制免疫應(yīng)答的一個(gè)細(xì)胞機(jī)器的三維機(jī)構(gòu)，他們還設(shè)計(jì)了阻斷該組件和其下游誘導(dǎo)的免疫機(jī)制的抗體，這種抗體能刺激癌癥患者產(chǎn)生對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫力，從而觸發(fā)免疫細(xì)胞攻擊腫瘤，這項(xiàng)研究發(fā)表在Science雜志。

通過(guò)級(jí)聯(lián)相互作用的免疫抑制

調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞（regulatory T lymphocytes，Tregs）是一種免疫抑制細(xì)胞，可以抵消過(guò)度免疫反應(yīng)以防自身性免疫疾病。但是，在癌癥患者體內(nèi)，Tregs對(duì)腫瘤細(xì)胞免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)反而會(huì)起到有害的作用。Tregs通過(guò)產(chǎn)生一種名為TGF-β的蛋白信使發(fā)揮作用，該蛋白信號(hào)抑制免疫信號(hào)傳遞給鄰近免疫細(xì)胞，特別是具有腫瘤細(xì)胞殺傷能力的免疫細(xì)胞。

Tregs生產(chǎn)TGF-β的方法很復(fù)雜，而且調(diào)節(jié)過(guò)程及其精密，因?yàn)門GF-β非常有效，它的產(chǎn)量必須嚴(yán)格控制。

三年前，比利時(shí)魯汶天主教大學(xué)（UCLouvain）的Sophie Lucas教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，TGF-β的釋放受到Treg細(xì)胞表面GARP蛋白的控制。與生物公司argenx合作，她的研究小組還發(fā)現(xiàn)，使用特異性抗體阻斷TGF-β從GARP的釋放是可能的，但是這種抗體非常罕見(jiàn)，而且很難獲得。研究人員需要進(jìn)一步了解GARP如何調(diào)節(jié)TGF-β信使產(chǎn)生，以及抗體阻斷其釋放的實(shí)際情況。

闡明分子機(jī)制

為了解決這些問(wèn)題，Sophie Lucas等人與VIB炎癥研究中心的Savvas Savvides教授合作，以洞察由GARP和TGF-β組成的蛋白質(zhì)復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)。他們利用古老的X射線晶體學(xué)來(lái)解析這類生物大分子的原子分辨率結(jié)構(gòu)。首先需要面對(duì)的挑戰(zhàn)是如何獲得GARP和TGF-β復(fù)合物晶體。在兩個(gè)課題組的共同努力下，他們采用阻斷抗體來(lái)穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，事實(shí)證明，這是一種成功的方法，不僅有助于產(chǎn)生合適結(jié)構(gòu)的晶體，而且也提供了治療抗體如何發(fā)揮作用的細(xì)節(jié)。

Savvas Savvides教授說(shuō)：“我們發(fā)現(xiàn)GARP類似一個(gè)馬蹄形，TGF-β坐跨在上面。兩個(gè)分子的組裝非常復(fù)雜，TGF-β本身有助于GARP的馬蹄結(jié)構(gòu)，而抗體片段在組裝過(guò)程中與TGF-β和GARP都有連接，它似乎是兩個(gè)組件的粘合劑，拉著TGF-β的活性部分不被釋放，從而防止其傳遞抑制信息。”

“大分子組件的可視化闡明了阻斷TGF-β活性的可能性，這可能導(dǎo)致非常特異性的治療方法，用以改變TGF-β或Treg活性，最顯著的即是用于癌癥免疫治療，”Sophie Lucas教授說(shuō)。

原文檢索：Structural basis of latent TGF-β1 presentation and activation by GARP on human regulatory T cells

來(lái)源：生物通