近日，北京大學(xué)第三醫(yī)院付衛(wèi)研究團(tuán)隊(duì)與北京大學(xué)湯富酬研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合在國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊《腸道》上在線(xiàn)發(fā)表論文，深入探究了結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，揭示了腺瘤發(fā)生和癌變過(guò)程中的重要基因突變和轉(zhuǎn)錄組變化特征，為結(jié)直腸癌預(yù)防、早期篩查和治療提供了新的線(xiàn)索和思路。

據(jù)了解，結(jié)直腸癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率第三、致死人數(shù)第四的惡性腫瘤，結(jié)直腸腺瘤是結(jié)直腸癌的癌前病變，從低級(jí)別腺瘤發(fā)展為腺癌需要10年以上時(shí)間。因此，深入解析低級(jí)別腺瘤向腺癌轉(zhuǎn)化的生物學(xué)機(jī)制對(duì)于結(jié)直腸癌防治有重要意義。

家族性腺瘤性息肉?。‵AP）是由APC抑癌基因胚系突變導(dǎo)致的常染色體顯性遺傳的結(jié)直腸腺瘤綜合征，表現(xiàn)為大腸腸腔內(nèi)布滿(mǎn)大小不一的腺瘤樣息肉，息肉至少在100枚以上。如不及時(shí)在腸鏡下切除息肉或者手術(shù)切除相應(yīng)腸管，息肉癌變率高達(dá)90%以上。FAP患者手術(shù)切除標(biāo)本中有大量處于不同演進(jìn)階段的結(jié)直腸腫瘤性病變，這非常有助于闡明結(jié)直腸腺瘤的癌變過(guò)程。

研究人員對(duì)7名FAP患者的手術(shù)切除標(biāo)本進(jìn)行了全基因組淺測(cè)序和全外顯子組深度測(cè)序，深入研究了同一個(gè)體中不同腫瘤間的譜系發(fā)生關(guān)系及腺瘤癌變過(guò)程中的基因組變異情況。同時(shí)，對(duì)7名FAP患者及2名散發(fā)性結(jié)直腸癌患者手術(shù)切除標(biāo)本中的8757個(gè)細(xì)胞進(jìn)行了高精度單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，構(gòu)建了腺瘤癌變過(guò)程的轉(zhuǎn)錄組圖譜，系統(tǒng)闡述了該過(guò)程中基因表達(dá)變化的重要特征。

該研究發(fā)現(xiàn)，肉眼可見(jiàn)的腺瘤已處于癌變過(guò)程后期，對(duì)腺瘤的積極處理和密切隨訪(fǎng)意義重大。出現(xiàn)頻率最高的體細(xì)胞致病突變是抑癌基因APC基因的二次失活突變，不同個(gè)體在其他致病基因突變譜上表現(xiàn)出強(qiáng)烈的個(gè)體間異質(zhì)性。FAP標(biāo)本大腸上皮中存在區(qū)域癌變現(xiàn)象，此發(fā)現(xiàn)對(duì)于進(jìn)一步理解結(jié)直腸多發(fā)腺瘤的發(fā)生機(jī)制和臨床治療具有重要指導(dǎo)意義。與非FAP標(biāo)本相比，在基因表達(dá)上FAP標(biāo)本的癌旁上皮細(xì)胞已經(jīng)表現(xiàn)出明顯的癌變傾向，此發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步證實(shí)了對(duì)APC胚系突變攜帶人群進(jìn)行密切隨訪(fǎng)的重要意義。

該研究還揭示了腺瘤發(fā)生和癌變過(guò)程中基因表達(dá)變化的關(guān)鍵特征，部分解釋了腫瘤細(xì)胞中糖酵解增強(qiáng)現(xiàn)象，同時(shí)表明三羧酸循環(huán)和丙酮酸代謝水平的降低是腫瘤發(fā)生過(guò)程中的最早期事件之一，可能是FAP腺瘤預(yù)防和治療的潛在靶點(diǎn)。

來(lái)源：健康報(bào)網(wǎng)