在過(guò)去的十年中，科學(xué)家們?cè)跀?shù)十億人的DNA中發(fā)現(xiàn)了一種神秘的“基因幽靈”，無(wú)論采用什么飲食，增加運(yùn)動(dòng)或者醫(yī)療手段，都會(huì)增加人體患上心臟病，動(dòng)脈瘤或中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。

近期，來(lái)自Scripps研究所的研究人員通過(guò)精確切割基因組中的DNA罪魁禍?zhǔn)?，揭開(kāi)了這一醫(yī)學(xué)之謎，取得了重大突破，防止與這些破壞性疾病相關(guān)的血管細(xì)胞異常。

而且令人驚訝的是，研究人員還發(fā)現(xiàn)這個(gè)存在廣泛，但卻被知之甚少的DNA區(qū)域可能“掌管”了超過(guò)三分之一的增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的已知基因，形成了一個(gè)大型的基因網(wǎng)絡(luò)。

這一研究發(fā)現(xiàn)公布在12月6日Cell雜志上，由 Kristin Baldwin研究組完成。

“基因沙漠”

心血管疾病是心臟病，中風(fēng)和影響心臟和血管等其他疾病的總稱(chēng)，這是導(dǎo)致死亡的主要原因，根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，每年全球約有1800萬(wàn)人因心血管疾病死亡。這些疾病通常源于動(dòng)脈粥樣硬化，血管內(nèi)的斑塊積聚，阻斷血液流動(dòng)并引起血管壁的噴發(fā)。

許多因素都會(huì)導(dǎo)致人們患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增高，包括高膽固醇，高血壓，吸煙，肥胖和不運(yùn)動(dòng)。近年來(lái)，基因組研究揭示了心血管疾病的一些主要遺傳風(fēng)險(xiǎn)。

其中9p21.3單倍型是與冠狀動(dòng)脈疾病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的第一個(gè)常見(jiàn)基因組區(qū)域（冠狀動(dòng)脈疾病是一種損害血液輸送到心臟的血管的疾病），同時(shí)也增加了相關(guān)疾病（如動(dòng)脈瘤和中風(fēng)）的機(jī)會(huì)，目前它是世界上最具影響力的已知心血管疾病遺傳因素。

雖然研究人員知道單倍型與疾病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，但具體是如何發(fā)生的依然是一個(gè)謎。

文章作者Ali Torkamani副教授說(shuō)，“我們將這些區(qū)域稱(chēng)為‘基因沙漠’，過(guò)去大家常常忽略它們，因此被認(rèn)為是垃圾DNA。但隨著基因組測(cè)序分析的快速發(fā)展，我們發(fā)現(xiàn)這些區(qū)域經(jīng)常在疾病中扮演了關(guān)鍵的角色?！?/p>

基因編輯敲除

為此，研究人員首先在培養(yǎng)皿中培養(yǎng)人體血管細(xì)胞，然后利用基因組編輯進(jìn)行遺傳分析。他們從具有單倍型高風(fēng)險(xiǎn)或低風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體中采集血液，并將其重新編程為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞。

在這個(gè)階段，細(xì)胞可以通過(guò)分子剪刀（TALE核酸酶）進(jìn)行遺傳定制，從受影響和未受影響的供體細(xì)胞中剔除DNA。接下來(lái)，研究人員將編輯過(guò)的干細(xì)胞誘導(dǎo)成血管平滑肌細(xì)胞，并使用高分辨率基因譜和生物工程方法對(duì)其進(jìn)行詳細(xì)研究。

結(jié)果研究人員發(fā)現(xiàn)，高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體的細(xì)胞出現(xiàn)了異常廣泛的異樣，影響了3000個(gè)基因（幾乎占人類(lèi)基因目錄總數(shù)的10％）。這些基因的檢測(cè)結(jié)果表明，肌肉細(xì)胞可能缺失了與疾病相關(guān)的關(guān)鍵功能。

加州大學(xué)圣地亞哥分校的Adam Engler教授對(duì)此進(jìn)行測(cè)試時(shí)，其研究組發(fā)現(xiàn)與低風(fēng)險(xiǎn)細(xì)胞相比，成熟的高風(fēng)險(xiǎn)血管平滑肌細(xì)胞更弱，收縮力更小，能夠更少地依附于周?chē)h(huán)境。風(fēng)

之后， 研究人員又分析了這3000多個(gè)的基因是否有助于分析與冠狀動(dòng)脈疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的約100個(gè)其他基因的影響。出乎意料的是，高風(fēng)險(xiǎn)細(xì)胞顯示影響了超過(guò)三分之一的基因（38），這表明9p21.3單倍型以某種方式與這種基因網(wǎng)絡(luò)相互作用或甚至控制。

關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子ANRIL

通過(guò)更深入地研究，研究小組還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)潛在的關(guān)鍵主要調(diào)節(jié)因子：ANRIL，ANRIL本身就是一種不會(huì)產(chǎn)生蛋白質(zhì)的神秘基因成員，它能生成長(zhǎng)非編碼RNA。

研究人員發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)細(xì)胞具有更高水平的幾種短型ANRIL。當(dāng)他們將這些短ANRIL RNA添加到健康細(xì)胞中時(shí)，細(xì)胞出現(xiàn)了疾病的關(guān)鍵特征，這表明這些ANRIL RNA可能是血管肌細(xì)胞中促進(jìn)健康細(xì)胞和疾病細(xì)胞狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換的主導(dǎo)因子。

“這項(xiàng)研究證明了多能干細(xì)胞的基因組編輯功能，在研究人類(lèi)疾病的遺傳風(fēng)險(xiǎn)，特別是特殊風(fēng)險(xiǎn)的人體區(qū)域或基因沙漠時(shí)的作用，”文章一作，Valentina Lo Sardo說(shuō)，“我們的研究結(jié)果不僅指出了高風(fēng)險(xiǎn)9p21.3單倍型如何破壞血管健康的新見(jiàn)解，而且為研究和靶向廣泛參與冠狀動(dòng)脈疾病的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)提供了一條新途徑?！?/p>

來(lái)源：生物通：萬(wàn)紋