在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的傳染病中，由病毒性病原體（即嗜神經(jīng)病毒）引起的疾病遠比細菌、真菌和原生動物更為普遍。嗜神經(jīng)病毒可通過多種途徑到達中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并根據(jù)進入途徑和病毒類型在包括星形膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元在內(nèi)的各種細胞類型中繁殖。感染某些嗜神經(jīng)病毒可引起腦膜炎或腦炎，并導(dǎo)致嚴重的神經(jīng)功能障礙，如水泡性口炎病毒(VSV)、塞姆利基森林病毒(SFV)、單純皰疹病毒1 (HSV-1)和人體免疫缺陷病毒(HIV)。此外，幾乎所有新出現(xiàn)的病毒中有近一半是嗜神經(jīng)病毒，包括登革熱和寨卡病毒?？袢〔《荆≧ABV）是一種典型的嗜神經(jīng)病毒，是狂犬病的病原體，狂犬病是一種全球知名的且通常引起致命的腦炎。因此，迫切需要開發(fā)新的治療狂犬病的方法以及更便宜、更有效的疫苗。

LncRNAs參與神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、可塑性和病理學(xué)。值得注意的是，迄今檢測到的大約40％的lncRNAs在大腦中特異性表達。全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）和功能研究已將lncRNAs與神經(jīng)系統(tǒng)疾病聯(lián)系起來，包括自閉癥譜系障礙（ASD）、精神分裂癥、阿爾茨海默病和神經(jīng)性疼痛等。從機制上講，已經(jīng)證明了lncRNAs可以在轉(zhuǎn)錄水平和轉(zhuǎn)錄后水平上調(diào)節(jié)染色質(zhì)修飾和基因表達。最近LncRNAs被證明可通過促進或抑制病毒基因組復(fù)制來調(diào)節(jié)先天性免疫應(yīng)答，使其成為開發(fā)抗病毒療法的新型靶標。可以想象，針對非先天性免疫反應(yīng)途徑的抗病毒lncRNAs可能存在于神經(jīng)元細胞和大腦中，但目前尚無文獻報道。

多梳抑制復(fù)合物2（PRC2）是一種具有表觀遺傳調(diào)控功能的蛋白復(fù)合物，其可維持組蛋白修飾。已知一些lncRNAs與PRC2相互作用并將其引導(dǎo)至染色質(zhì)的作用位點，從而定義了反式作用的lncRNA機制。EZH2甲基轉(zhuǎn)移酶是PRC2的催化成分：它結(jié)合RNAs并催化組蛋白H3賴氨酸27（H3K27me2/3）的二甲基或三甲基化，這種修飾導(dǎo)致兼性異染色質(zhì)的形成并因此導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄抑制。已知許多癌癥都具有非常高的EZH2表達水平，因此該蛋白質(zhì)已成為一種抗癌靶標，已為此開發(fā)了多種化學(xué)抑制劑。最近也有報道稱EZH2組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶活性抑制劑可以抑制多種病毒的感染，表明EZH2和/或PRC2在調(diào)節(jié)病毒感染中的作用。但是，尚不清楚該調(diào)控作用是如何發(fā)生的。一般來說，PRC2（EZH2）在體外和細胞中以混雜的方式結(jié)合不同類別的RNAs，并且某些lncRNAs（例如RepA RNA）在體外對PRC2具有特異性?？梢灶A(yù)測PRC2（EZH2）與lncRNA相互作用的特異性至少在活細胞中具有某些調(diào)節(jié)和生物學(xué)功能，但這還需要進一步研究。

生化研究已經(jīng)證實了EZH2的翻譯后修飾（PTM），包括磷酸化和O-GlcNAcylation，可以調(diào)節(jié)其穩(wěn)定性。最近的研究表明，NIMA相關(guān)激酶（NEK2）可磷酸化EZH2，從而保護EZH2免受泛素依賴性蛋白酶體降解，進而促進膠質(zhì)母細胞瘤的生長和抗放射性。LncRNAs已被證明可調(diào)節(jié)ZMYND8和CARM1等蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性，從而擴大了其已知調(diào)節(jié)功能的范圍。最近有報道稱，一種新鑒定的lncRNA（ANCR）通過促進EZH2與眾所周知的激酶CDK1的相互作用來增強其磷酸化介導(dǎo)的穩(wěn)定性。然而，lncRNA如何與蛋白質(zhì)相互作用以調(diào)節(jié)其穩(wěn)定性仍然不清楚。

2020年9月1日，華中農(nóng)業(yè)大學(xué)農(nóng)業(yè)微生物學(xué)國家重點實驗室趙凌團隊在Genome Biology（IF10.806）期刊上發(fā)表了題為A novel antiviral lncRNA, EDAL, shields a T309 O-GlcNAcylation site to promote EZH2 lysosomal degradation的研究成果。報道了一種新型病毒誘導(dǎo)型lncRNA EDAL可阻斷T309 O-GlcNAcylation位點來促進EZH2溶酶體降解，從而發(fā)揮有效的抗病毒功能。揭示了lncRNA-PTM介導(dǎo)的宿主抗病毒反應(yīng)與表觀遺傳調(diào)控之間聯(lián)系，為開發(fā)抗癌和抗病毒療法提供了新的機會。

Genome Biol丨華中農(nóng)大趙凌團隊揭示新型抗病毒lncRNA EDAL促進EZH2溶酶體降解機制-肽度TIMEDOO

首先，本研究通過對RABV感染的Neuro-2a（N2a）細胞進行深度RNA-seq鑒定出了一種新型病毒誘導(dǎo)型lncRNA（EZH2降解相關(guān)lncRNA EDAL），F(xiàn)ISH實驗顯示EDAL同時存在于細胞質(zhì)和細胞核中，但在細胞質(zhì)中的信號更強。通過siRNA的功能研究發(fā)現(xiàn)EDAL可以抑制多種嗜神經(jīng)病毒在神經(jīng)元細胞中的復(fù)制，包括兩種負鏈RNA病毒-RABV和VSV，一種正鏈RNA病毒-SFV和一種DNA病毒-HSV-1，以及小鼠的RABV感染。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)EDAL與保守的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2結(jié)合，特異性地通過溶酶體降解EZH2，從而降低了EZH2及其酶促產(chǎn)物H3K27me3表觀遺傳標記的細胞水平。隨后，研究人員通過突變分析、結(jié)構(gòu)預(yù)測和分子模擬揭示了EDAL的56-nt抗病毒功能亞結(jié)構(gòu)，其中18-nt螺旋環(huán)與EZH2 T309及其周圍區(qū)域緊密接觸。這種蛋白與IncRNA的相互作用阻止了T309接收可提高EZH2細胞穩(wěn)定性的O-GlcNAcylation PTM。進一步的研究顯示Pcp4l1是一個EDAL調(diào)控的基因，其編碼一個抑制RABV、VSV、SFV和HSV-1感染的小肽。因此，該研究揭示了先前未知的lncRNA-PTM介導(dǎo)的宿主抗病毒反應(yīng)與表觀遺傳調(diào)控之間聯(lián)系。
Genome Biol丨華中農(nóng)大趙凌團隊揭示新型抗病毒lncRNA EDAL促進EZH2溶酶體降解機制-肽度TIMEDOO
總之，該研究結(jié)果表明，神經(jīng)元lncRNA可以通過阻斷決定EZH2溶酶體降解的特定O-GlcNAcylation（而不是通過傳統(tǒng)的干擾素依賴性途徑）來發(fā)揮有效的抗病毒功能。此外，本研究發(fā)現(xiàn)的攜帶完整EZH2抑制劑功能的56-nt RNA亞結(jié)構(gòu)不僅為EZH2-lncRNA的識別和特異性提供了一個實例，而且為開發(fā)抗癌和抗病毒療法以及為開發(fā)EZH2分子示蹤劑（可用于探索EZH2在其生命周期中的細胞活性）提供了新的機會。
本研究實驗中使用到的lncRNA FISH探針、18S FISH探針、FISH試劑盒、lncRNA siRNA產(chǎn)品均由銳博生物提供！
原文鏈接：

https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-020-02150-9