近日，國際學術(shù)期刊Cell Death & Disease發(fā)表了中國科學院生物物理研究所衛(wèi)濤濤課題組與美國Creighton大學屠亞平課題組的合作論文，這是衛(wèi)濤濤課題組與屠亞平課題組長期合作所取得的又一成果。研究人員發(fā)現(xiàn)，miR-133a表達的上調(diào)促進了線粒體生物發(fā)生和肌細胞分化，并進一步通過“定向染色質(zhì)構(gòu)象捕獲”（CAPTURE）技術(shù)找到了調(diào)控miR-133a表達的上游調(diào)控因子KAP1，從而加深了對miR-133a轉(zhuǎn)錄調(diào)控機制及重要功能的了解。

microRNA（miRNA）在多種生理及病理生理過程中起著重要的調(diào)控作用。在前期工作中，衛(wèi)濤濤課題組與屠亞平課題組密切合作，通過分子、細胞及動物實驗證明，TGF-β1誘導表達的miR-133a可通過負反饋調(diào)節(jié)的方式作用于TGF-β1受體及其效應(yīng)分子，負調(diào)控TGF-β1信號通路，從而抑制甚至部分逆轉(zhuǎn)特發(fā)性肺纖維化（IPF）的進程，相關(guān)論文于2019年9月11日發(fā)表于Cell Death & Disease雜志。

鑒于miR-133a的重要生理及病理生理學作用，探明其調(diào)控機制將對治療肺纖維化等相關(guān)疾病提供重要的線索。衛(wèi)濤濤課題組與屠亞平課題組進一步以成肌細胞分化過程中miR-133a動態(tài)表達為模型，使用基于CRISPR/Cas9的CAPTURE技術(shù)，結(jié)合高通量測序及生物信息學分析，系統(tǒng)研究了miR-133a表達的調(diào)控機制，發(fā)現(xiàn)KAP1相關(guān)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控復(fù)合物可抑制C2C12成肌細胞中miR-133a的表達；敲低KAP1可增加miR-133a的表達，此過程伴隨線粒體生物發(fā)生和C2C12成肌細胞分化；miR-133a的上調(diào)足以誘導線粒體生物發(fā)生和C2C12成肌細胞分化，而miR-133a抑制劑則顯著抑制細胞分化。

該研究首次使用CAPTURE技術(shù)鑒定了細胞分化過程中調(diào)控miR-133a表達的重要因子，為理解microRNA的精確調(diào)控機制提供了新思路。

衛(wèi)濤濤課題組博士生張佳齡為論文第一作者，衛(wèi)濤濤、屠亞平為論文通訊作者。該研究得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金、生物大分子國家重點實驗室的資助。

文章鏈接

　　圖1. 用“定向染色質(zhì)構(gòu)象捕獲”技術(shù)富集與miR-133a基因上游調(diào)控區(qū)域結(jié)合的調(diào)控蛋白，質(zhì)譜鑒定發(fā)現(xiàn)KAP1等轉(zhuǎn)錄抑制因子可結(jié)合于miR-133a基因上游區(qū)域(A)；過表達KAP1下調(diào)miR-1/133a的表達，而敲低KAP1促進miR-1/133a的表達(B)。

　　圖2. miR-133a顯著增加線粒體的膜電位(A)，通過PGC-1 /Nrf1途徑上調(diào)多種線粒體電子傳遞復(fù)合體亞基的表達(B)，并增強線粒體的氧化磷酸化(C)。

來源： 生物物理研究所