作為抵御病毒感染的第一道防線，I型干擾素（IFN-I）（IFN-α和IFN-β）的產(chǎn)生起著核心作用，通過激活數(shù)百個IFN刺激基因（ISGs）的表達來建立一種“抗病毒狀態(tài)”以限制病毒在感染細胞內(nèi)的復(fù)制。IFNs產(chǎn)生不足會引起慢性病毒感染，而過量的IFNs也對宿主有害，導(dǎo)致自身免疫性炎癥和I型干擾素病。因此，至關(guān)重要的是在時間和空間維度上精確調(diào)節(jié)IFNs的產(chǎn)生，既能確保誘導(dǎo)對病毒感染有效的抗病毒先天應(yīng)答，又能避免自身免疫性疾病的發(fā)生。轉(zhuǎn)錄因子IFN調(diào)節(jié)因子3（IRF3）對于IFNs的產(chǎn)生至關(guān)重要，并在抗病毒免疫應(yīng)答中指導(dǎo)多種基因的表達。IRF3的激活涉及病毒感染誘導(dǎo)的C末端幾個位點的磷酸化、IRF3二聚化和易位至細胞核。然而，啟動先天基因表達的IRF3活性是如何被嚴格調(diào)控的仍有待探索。

長鏈非編碼RNAs（lncRNAs）參與了許多生物學(xué)過程，包括免疫和炎癥。它們通過不同的機制參與宿主與病毒之間的戰(zhàn)斗，包括調(diào)節(jié)RNA結(jié)合蛋白（RBPs）的活性以及RNA代謝，尤其是宿主mRNAs的翻譯和降解。許多病毒通過病毒編碼的內(nèi)切酶誘導(dǎo)廣泛的宿主RNA衰變，以減少免疫反應(yīng)的激活，并為病毒復(fù)制提供獲取宿主資源的途徑。據(jù)估計，這些病毒內(nèi)切酶在表達后會降解多達三分之二的總mRNAs。有相當一部分lncRNAs位于細胞核中，核lncRNAs通過不同的機制在生理、生物學(xué)和病理過程中發(fā)揮重要作用。然而，核豐富的lncRNAs在抗病毒先天免疫應(yīng)答中調(diào)節(jié)RNA代謝和RBP活性的作用仍有待進一步研究。

近日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院曹雪濤課題組在PNAS期刊發(fā)表了題為LncRNA Malat1 inhibition of TDP43 cleavage suppresses IRF3-initiated antiviral innate immunity的研究論文。該研究鑒定的細胞核富集的lncRNA Malat1能夠與TDP43結(jié)合并阻止其裂解，從而抑制IRF3啟動的抗病毒先天免疫，這為控制病毒感染和IFN-I相關(guān)的炎癥性自身免疫性疾病提供了潛在的治療靶標。

曹雪濤團隊PNAS刊文揭示lncRNA Malat1抑制IRF3啟動的抗病毒先天免疫機制-肽度TIMEDOO曹雪濤團隊PNAS刊文揭示lncRNA Malat1抑制IRF3啟動的抗病毒先天免疫機制-肽度TIMEDOO
首先，研究人員使用高內(nèi)涵篩選平臺并設(shè)計了20個候選lncRNAs的抑制劑Smart Silencer，通過功能性篩選巨噬細胞中的lncRNAs，發(fā)現(xiàn)lncRNA Malat1在細胞核中大量存在，但在病毒感染后被顯著下調(diào)，是產(chǎn)生抗病毒I型IFN（IFN-I）的負調(diào)節(jié)因子。

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機制研究發(fā)現(xiàn)，Malat1直接與細胞核中的TDP43（反式激活應(yīng)答DNA結(jié)合蛋白）結(jié)合，并通過阻斷活化的caspase-3介導(dǎo)的TDP43裂解為TDP35來阻止TDP43的激活。裂解的TDP35通過結(jié)合和降解Rbck1 pre-mRNA來防止病毒感染后IRF3蛋白酶體降解，從而增加了核IRF3蛋白水平，由此選擇性地促進了抗病毒IFN-1的產(chǎn)生。
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功能研究顯示Malat1的缺失增強了體內(nèi)的抗病毒先天應(yīng)答，并伴隨著IFN-I產(chǎn)生的增加和病毒載量的減少。重要的是，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者的外周血單個核細胞（PBMC）中發(fā)現(xiàn)了MALAT1的減少、IRF3的增強以及IFNA mRNA的升高。因此，在病毒感染細胞或自身免疫性疾病的人類細胞中MALAT1的下調(diào)將增加宿主對病毒感染的抵抗力，或通過增加I型IFN的產(chǎn)生而導(dǎo)致自身炎癥性干擾素病。
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總之，該研究結(jié)果證明核Malat1通過RNA-RBP相互作用網(wǎng)絡(luò)靶向TDP43激活，從而抑制了抗病毒先天應(yīng)答，為先天應(yīng)答和自身免疫發(fā)病機制的分子調(diào)控提供了新的思路。
本研究實驗使用到的lncRNA Smart Silencer由銳博生物提供！銳博生物可提供高通量高內(nèi)涵細胞功能篩選服務(wù)，結(jié)合亞洲領(lǐng)先的高端IN Cell Analyzer 6500HS高內(nèi)涵細胞成像分析系統(tǒng)和RNAi文庫，可助力精準快速鑒定出功能性目標分子！
原文鏈接：

https://www.pnas.org/content/early/2020/09/08/2003932117.short

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