3月16日，Cancer Research在線發(fā)表了中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所研究員王躍祥研究組題為Integrated Screens Identify CDK1 as a Therapeutic Target in Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors的研究論文。該研究首次發(fā)現(xiàn)CDK1是伊馬替尼耐藥胃腸間質瘤（GIST）的進攻弱點，闡明CDK1細胞周期外的新功能，為克服伊馬替尼耐藥提供了新的策略及臨床前實驗數(shù)據(jù)。

以伊馬替尼（商品名：格列衛(wèi)）為代表的靶向KIT/PDGFRA激酶抑制劑的臨床應用使GIST病人的5年生存率已由2000年的15%提高到當前的65%，這一重大進展得益于KIT/PDGFRA驅動基因的發(fā)現(xiàn)及相應的靶向治療，但幾乎所有病人都產(chǎn)生耐藥性，耐藥后如何治療一直是GIST基礎和臨床研究的焦點和難點。中科院營養(yǎng)與健康所博士研究生蘆曉晶、龐裕智、劉曉筱等在王躍祥指導下，建立了一系列激酶抑制劑敏感/耐藥的GIST模型，通過全基因組系統(tǒng)篩選伊馬替尼耐藥GIST的潛在進攻弱點，CDK1位于所有必需基因的前2位。對晚期和早期GIST的多組學測序數(shù)據(jù)分析，在三個中國GIST隊列中發(fā)現(xiàn)CDK1在約30%的晚期GIST中高表達，在早期GIST中幾乎不表達。體內、體外功能實驗證明，CDK1高表達的GIST呈現(xiàn)CDK1依賴，敲除CDK1抑制體內體外細胞生長和成瘤，促進細胞凋亡和衰老。分子機制上，激酶CDK1直接結合其底物AKT（通過蛋白質組學篩選獲得）并磷酸化473位絲氨酸和308位酪氨酸，從而促進GIST的增殖和進展，該分子機制也解釋了晚期GIST中AKT高度磷酸化的原因。CDK1的小分子抑制劑RO-3306在CDK1高表達的GIST中顯著抑制細胞增殖，而對CDK1不表達的GIST細胞則無影響。在伊馬替尼耐藥的PDX小鼠模型中，CDK1抑制劑顯著抑制腫瘤生長，證明CDK1抑制劑具有抗伊馬替尼耐藥GIST的活性。該研究首次證明CDK1是伊馬替尼耐藥GIST的進攻弱點，闡明CDK1細胞周期外的新功能及底物，提出CDK1驅動GIST的治療策略，為克服伊馬替尼耐藥提供了新的策略及臨床前實驗數(shù)據(jù)。

中科院營養(yǎng)與健康所博士研究生蘆曉晶、龐裕智、劉曉筱及上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院普外科主任曹暉為該論文共同第一作者。研究工作得到上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院胃腸外科博士屠霖和病理科博士沈艷瑩以及臺灣大學醫(yī)學院教授Jen-Chieh Lee的支持，獲得國家自然科學基金、國家重點研發(fā)計劃專項、上海市科學技術委員會基礎重點項目等的支持，并得到營養(yǎng)與健康所公共技術平臺、動物平臺的支持。

　　論文鏈接

　　CDK1是伊馬替尼耐藥GIST的進攻弱點。（左）早期GIST中CDK1 不表達，腫瘤細胞的增殖能力有限；（右）晚期GIST中CDK1高表達，激酶CDK1結合其底物AKT并磷酸化473位絲氨酸和308位酪氨酸，從而促進GIST的增殖和進展。

來源：中科院