T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。═-ALL）是血液系統(tǒng)常見惡性腫瘤，雖然聯(lián)合化療大大改變了T-ALL的療效，但仍有20%兒童和50%成人患者死于這種疾病。對T-ALL驅(qū)動基因及異常信號通路的鑒定將會推動對其病理機制的了解，為制定更精準(zhǔn)T-ALL診療方案提供重要依據(jù)。北京大學(xué)吳虹教授聯(lián)合中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（血液學(xué)研究所）竺曉凡教授團隊和北京大學(xué)人民醫(yī)院黃曉軍教授、張樂萍教授團隊完成165例T-ALL樣本的外顯子組測序和轉(zhuǎn)錄組測序，繪制了不同分子亞型T-ALL的突變圖譜并對突變與臨床預(yù)后進行了關(guān)聯(lián)分析，證實不同分子亞型的偏好性突變同預(yù)后顯著相關(guān)，并為T-ALL靶向治療提供潛在靶點。研究結(jié)果于2022年2月4日以“Integrated Genomic Analyses Identify High-Risk Factors and Actionable Targets in T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia”為題發(fā)表在Blood Science上。

本研究在165例樣本中共檢測出47個高頻驅(qū)動基因突變及156個基因融合。結(jié)合轉(zhuǎn)錄譜和基因融合信息，研究人員將T-ALL分為LOM2/LYL1、HOXA、TLX和 TAL 四種亞型并研究了不同分子亞型的突變偏好性。其中RAS通路突變主要發(fā)生在非TAL亞型中，而PTEN通路突變主要發(fā)生在TAL亞型中。結(jié)合臨床數(shù)據(jù)，研究人員通過生存分析進一步發(fā)現(xiàn)RAS通路突變與非TAL亞型不良預(yù)后相關(guān)，PTEN突變則與TAL亞型患者不良預(yù)后相關(guān)。尤為重要的是，應(yīng)用人源化T-ALL小鼠模型，研究人員證實ERK抑制劑可以有效清除具有RAS信號通路突變的T-ALL細(xì)胞，顯著延長小鼠生存期。該研究為靶向藥物應(yīng)用于T-ALL臨床治療提供重要理論依據(jù)，有望通過臨床分型改善T-ALL患者的臨床療效。

吳虹、竺曉凡、黃曉軍和張樂萍四位教授為本文的共同通訊作者。吳虹實驗室已畢業(yè)博士研究生祝海川博士（目前就職于武漢科技大學(xué)），博士研究生董冰潔和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院（血液學(xué)研究所）張英馳副研究員為本文共同第一作者。該研究得到北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心、國家自然科學(xué)基金委以及細(xì)胞增殖與分化教育部重點實驗室的資助。

北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院吳虹課題組與合作者揭示中國人群T細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病高?；蛲蛔?肽度TIMEDOO

上：與生存期相關(guān)的臨床因素和突變信息；左下：非TAL亞型中RAS信號通路突變與患者預(yù)后的相關(guān)性；右下：TAL亞型中PTEN突變與患者預(yù)后的相關(guān)性

來源：北京大學(xué)