近日，Cell Death and Differentiation期刊在線發(fā)表了北京大學生命科學學院及蛋白質(zhì)與植物基因研究國家重點實驗室鄭曉峰教授研究組的題為“Deubiquitinase OTUD6A promotes breast cancer progression by increasing TopBP1 stability and rendering tumor cellsresistant to DNA-damaging therapy”的研究文章。該研究發(fā)現(xiàn)OTUD6A通過調(diào)控TopBP1蛋白的泛素化修飾和穩(wěn)定性來參與DNA損傷修復，維持細胞基因組穩(wěn)定性，抑制腫瘤細胞對放化療藥物的敏感性并促進乳腺癌的發(fā)展。揭示了去泛素化酶OTUD6A參與DNA損傷應答及調(diào)控腫瘤細胞耐藥的分子機制。

針對多種內(nèi)外因素刺激誘導產(chǎn)生的DNA損傷，正確而及時的修復對維持細胞基因組的穩(wěn)定性至關(guān)重要，損傷的累積會引起基因突變甚至會誘發(fā)腫瘤的發(fā)生。泛素化/去泛素化和磷酸化等蛋白質(zhì)翻譯后修飾在DNA損傷應答中，通過調(diào)控關(guān)鍵損傷修復蛋白的穩(wěn)定性和亞細胞定位等發(fā)揮著精細的調(diào)控作用。TopBP1在調(diào)控細胞周期檢驗點控制、復制叉阻滯及DNA損傷修復過程中發(fā)揮重要作用。TopBP1在乳腺癌等多種腫瘤細胞中高表達，其與腫瘤患者差的預后相關(guān)，其功能受到包括磷酸化修飾、甲基化修飾、乙?；揎椀确g后修飾的調(diào)控，但調(diào)控TopBP1蛋白水平的去泛素化酶及其作用機制還有待研究。

該研究發(fā)現(xiàn)，去泛素化酶OTUD6A在乳腺癌病人組織中高表達，它參與DNA損傷應答并在維持基因組穩(wěn)定性中具有重要調(diào)控作用。在應答DNA損傷時，磷酸酶PP2A通過去除OTUD6A第70、71和74位點上絲氨酸的磷酸化修飾促進OTUD6A進入細胞核并被招募到染色質(zhì)上。OTUD6A通過抑制TopBP1與其泛素E3連接酶UBR5的相互作用來抑制TopBP1的K48連接的多聚泛素化修飾來增強TopBP1的穩(wěn)定性，進而促進CHK1磷酸化激活，以依賴TopBP1的方式促進乳腺癌細胞的增殖和遷移。進一步研究發(fā)現(xiàn)，OTUD6A 的敲低使細胞阻滯在S期，導致CHK1激活受阻并使基因組不穩(wěn)定性提高，使得腫瘤細胞對化療藥物更加敏感。裸鼠成瘤實驗也表明OTUD6A的敲低通過負調(diào)控TopBP1蛋白水平抑制乳腺癌腫瘤的生長。與野生型對照小鼠相比，otud6-/-小鼠對IR 照射明顯更加敏感，otud6-/-MEF細胞也表現(xiàn)出基因組不穩(wěn)定性。

OTUD6A調(diào)控DNA損傷修復模式圖

鄭曉峰課題組的博士研究生趙燕為文章的第一作者，鄭曉峰為文章的通訊作者。北大生科院博士生黃新平、朱丹、衛(wèi)敏、羅杰琛和于書玉也在該課題中作出了重要貢獻。該研究得到了國家自然科學基金重點項目、蛋白質(zhì)與植物基因研究國家重點實驗室、生命科學學院、生命科學學院儀器中心以及鳳凰平臺的大力支持。

來源：北京大學