1 月 14 日，百濟(jì)神州（BeiGene）宣布美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予其在研布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）抑制劑?zanubrutinib?突破性療法認(rèn)定（Breakthrough Therapy Designation），用于治療先前至少接受過(guò)一種治療的成年套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者。

值得驕傲的是，這是中國(guó)首個(gè)自主研發(fā)的創(chuàng)新抗癌藥獲得 FDA 突破性療法認(rèn)定。

（來(lái)源：BeiGene）

作為一家由王曉東院士創(chuàng)辦的抗癌藥研發(fā)生物醫(yī)藥公司，百濟(jì)神州在短短7年的時(shí)間里，已經(jīng)自主研發(fā)出3款在售藥物，6款臨床候選藥物，并在美股上市兩年的時(shí)間里，市值翻漲10倍，碾壓A股絕大多數(shù)醫(yī)藥公司。僅2017年，百濟(jì)神州研發(fā)投入額就高達(dá)18.49億元，遠(yuǎn)超過(guò)眾多A股和港股中的眾多藥企。

Zanubrutinib和套細(xì)胞淋巴瘤

Zanubrutinib 是一款在研的布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）小分子抑制劑，目前正在全球進(jìn)行廣泛的關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，作為單藥和與其他療法進(jìn)行聯(lián)合用藥治療多種淋巴瘤。

百濟(jì)神州針對(duì) zanubrutinib 開(kāi)展廣泛的臨床研究包括一項(xiàng)已完成患者入組的針對(duì)華氏巨球蛋白血癥（WM）患者對(duì)比伊布替尼的全球 Ⅲ 期臨床研究；一項(xiàng)針對(duì)初治慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）患者的全球 Ⅲ 期臨床研究；一項(xiàng)與 GAZYVA?（奧比妥珠單抗）聯(lián)合用藥治療復(fù)發(fā)/難治性（R/R）濾泡性淋巴瘤的全球關(guān)鍵性 Ⅱ 期臨床研究；一項(xiàng)針對(duì) R/R CLL/ SLL 患者對(duì)比伊布替尼的全球 Ⅲ 期臨床研究; 一項(xiàng)全球 Ⅰ 期臨床研究。

在中國(guó)，百濟(jì)神州已經(jīng)完成了兩項(xiàng) zanubrutinib 的關(guān)鍵性?Ⅱ?期臨床試驗(yàn)，分別用于治療 MCL 患者和 CLL/SLL 患者；還完成了 zanubrutinib 用于治療 WM 患者的關(guān)鍵?Ⅱ?期臨床試驗(yàn)患者入組。

圖 |?zanubrutinib分子結(jié)構(gòu)（來(lái)源：http://chemexpress.cn）

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已授予 zanubrutinib 用于治療 WM 患者的快速通道資格（Fast Track designation），以及用于治療先前至少接受過(guò)一種治療的成年 MCL 患者的突破性療法認(rèn)定（Breakthrough Therapy designation）。

中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評(píng)中心（CDE）正在對(duì) zanubrutinib 用于治療 R/R MCL 和 R/R CLL/SLL 的新藥上市申請(qǐng)（NDA）進(jìn)行審評(píng)，兩者均被納入優(yōu)先審評(píng)。

淋巴瘤是一組起源于 B、T 或 NK 細(xì)胞的含多種亞型的惡性腫瘤。套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）通常是侵襲性的非霍奇金淋巴瘤（NHL），起源于“套區(qū)”的 B 細(xì)胞。

2014 年，美國(guó)預(yù)計(jì)有 70,800 起新增 NHL 病例，其中 MCL 新增病例為總數(shù)的 6%（約 4200 起）。2013 年，中國(guó)大陸的淋巴瘤的發(fā)病率為每 10 萬(wàn)人中 4.2 例，死亡率為每 10 萬(wàn)人中 2.2 例，在最常見(jiàn)癌癥中排名第十一位，在癌癥死亡主要原因中排名第十。雖然偶爾患者病程呈惰性進(jìn)展，但是 MCL 通常預(yù)后很差，中位生存期為三至四年。MCL 在診斷時(shí)通常已經(jīng)處于疾病晚期。

百濟(jì)神州高級(jí)副總裁、全球藥政事務(wù)負(fù)責(zé)人閆小軍女士表示：“我們很高興得知 FDA 授予 zanubrutinib 突破性療法認(rèn)定。Zanubrutinib 的特點(diǎn)之一是 BTK 高選擇性，其設(shè)計(jì)旨在最大化 BTK 占有率，最小化脫靶效應(yīng)。這項(xiàng)認(rèn)定進(jìn)一步肯定了 zanubrutinib 成為治療既往至少接受過(guò)一種治療的 MCL 患者藥品的潛力。在全球范圍內(nèi)，已有 1300 余例患者接受了 zanubrutinib 的治療；我們也正在開(kāi)展針對(duì) zanubrutinib 的廣泛臨床研究，其中包括七項(xiàng)在全球和/或中國(guó)進(jìn)行的 Ⅲ 期或關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)?！?/p>

突破性療法認(rèn)定

突破性療法認(rèn)定是 FDA 于 2012 年 7 月創(chuàng)建的新政策，旨在加速開(kāi)發(fā)及審查治療嚴(yán)重的或威脅生命的疾病新藥。

一款新藥在批準(zhǔn)上市用于患者之前，都要經(jīng)過(guò)一系列廣泛的審批監(jiān)管。以 FDA 為例，正常情況下新藥審批需要經(jīng)過(guò)早期測(cè)試、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）、臨床試驗(yàn)、新藥申請(qǐng)（NDA）、新藥上市后監(jiān)測(cè)。

這一套流程下來(lái)，往往需要 8-10 年的時(shí)間。而對(duì)于許多嚴(yán)重或危及生命的疾病來(lái)說(shuō)，患者實(shí)在等不及。在 FDA，對(duì)于一些患者繼續(xù)的創(chuàng)新新藥，有專(zhuān)門(mén)的特殊審批通道，可以略過(guò)某些環(huán)節(jié)以在更短的時(shí)間里獲批上市，造福患者。

在突破性療法認(rèn)定政策出臺(tái)之前，F(xiàn)DA 的新藥審批的特殊通道還包括優(yōu)先審批（Priority Review）、加速批準(zhǔn)（Accelerated Approval）和快速通道（Fast Track）。

（來(lái)源：oncnursingnews）

突破性療法的認(rèn)定需滿(mǎn)足兩個(gè)條件，即適應(yīng)癥是嚴(yán)重或致死性疾??；有證據(jù)顯示在某一重要臨床終點(diǎn)上明顯優(yōu)于現(xiàn)有藥物。

作為繼快速通道、加速批準(zhǔn)、優(yōu)先審評(píng)以后美國(guó) FDA 的又一個(gè)新藥評(píng)審?fù)ǖ溃@得突破性療法認(rèn)證的藥物開(kāi)發(fā)能得到包括 FDA 高層官員在內(nèi)更加密切的指導(dǎo)，保障在最短時(shí)間內(nèi)為患者提供新的治療選擇。

處于研發(fā)階段的新藥如若獲得美國(guó) FDA 突破性療法的認(rèn)定，往往預(yù)示著該藥物較高的上市可能性以及各種利好政策的接踵而至。美國(guó) FDA 自實(shí)施突破性療法認(rèn)定政策至今，已有眾多新藥從中獲益，并加速了美國(guó) FDA 對(duì)具有一定特殊條件的研究中的藥物上市。

持續(xù)巨額虧損，仍不斷研發(fā)新藥

據(jù)百濟(jì)神州官網(wǎng)信息顯示，百濟(jì)神州是一家全球性的、商業(yè)階段的、以研發(fā)為基礎(chǔ)的生物科技公司，專(zhuān)注于分子靶向和免疫腫瘤療法的研發(fā)。百濟(jì)神州目前在中國(guó)大陸、美國(guó)、澳大利亞和瑞士擁有超過(guò) 1700 名員工，在研產(chǎn)品線包括新型口服小分子類(lèi)和單克隆抗體類(lèi)抗癌藥物。

百濟(jì)神州目前也正在打造抗癌治療的藥物組合方案，旨在為癌癥患者的生活帶來(lái)持續(xù)、深遠(yuǎn)的影響。在新基公司的授權(quán)下，百濟(jì)神州在華銷(xiāo)售 ABRAXANE?注射用紫杉醇（納米白蛋白顆粒結(jié)合型）、瑞復(fù)美?（來(lái)那度胺）和維達(dá)莎?（注射用阿扎胞苷）。

說(shuō)起 2018 年上半年虧損 2.6億美元、市值卻碾壓 A 股 99% 醫(yī)藥公司的百濟(jì)神州，就不得不說(shuō)更加傳奇的百濟(jì)神州創(chuàng)始人——美國(guó)國(guó)家科學(xué)院王曉東院士。

圖 | 王曉東院士（來(lái)源：PNAS）

2004 年 4 月，憑借在細(xì)胞凋亡領(lǐng)域的杰出成就，41 歲的王曉東當(dāng)選美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院士，也是改革開(kāi)放之后中國(guó)大陸 20 多萬(wàn)留美人員中獲此榮譽(yù)的第一人。之后王曉東受邀回國(guó)任北京生命科學(xué)研究所所長(zhǎng)。

2011 年，王曉東決定創(chuàng)辦百濟(jì)神州（北京）生物科技有限公司，要做全球領(lǐng)先的抗癌新藥研發(fā)。但巨額且高風(fēng)險(xiǎn)的藥物研發(fā)，迅速將百濟(jì)神州初期籌集的資金消耗殆盡。

直到 2013 年，百濟(jì)神州創(chuàng)新藥物研發(fā)突破瓶頸，兩款在研藥物——新型 RAF 抑制劑 BGB-283?和?PARP 高效選擇性抑制劑 BGB-290?取得巨大成功，并以總價(jià) 4.65 億美元將這兩款新藥的海外開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益賣(mài)給默克公司。

2016 年，成立僅五年的百濟(jì)神州登陸納斯達(dá)克，股價(jià)也是一路走牛，從發(fā)行價(jià) 24 美元一度在 2018 年 6 月漲到最高價(jià) 220.10 美元。如今，百濟(jì)神州市值已由最初的 7 億美元達(dá)到如今近百億美元，成為一家涵蓋研究、臨床開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化的全球性生物醫(yī)藥公司。

資本市場(chǎng)上優(yōu)異的表現(xiàn)背后是一個(gè)善于運(yùn)作、研發(fā)實(shí)力強(qiáng)的上市公司團(tuán)隊(duì)。CEO歐雷強(qiáng)此前創(chuàng)立了保諾科技（北京）有限公司，該公司后來(lái)被美國(guó)三大CRO公司之一PPD收購(gòu)。CFO梁恒之前在美國(guó)著名投行Leerink Partners從事生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)分析工作，多次被評(píng)為生物技術(shù)領(lǐng)域“華爾街最佳分析師”，深諳資本市場(chǎng)，在與資本市場(chǎng)溝通和引進(jìn)海外優(yōu)秀人才方面經(jīng)驗(yàn)豐富。

2017年7月，百濟(jì)神州和新基達(dá)成合作，百濟(jì)神州以近14億美元的交易總額（包括2.63億美元首付款，1.5億美元股權(quán)投資以及9.8億美元里程碑付款）將PD-1抗體BGB-A317亞洲地區(qū)以外（除日本）的實(shí)體瘤開(kāi)發(fā)權(quán)益轉(zhuǎn)讓給對(duì)方，創(chuàng)下了國(guó)內(nèi)藥企單品種權(quán)益轉(zhuǎn)讓新紀(jì)錄。

與此同時(shí)，百濟(jì)神州接手了新基公司在中國(guó)的商業(yè)化團(tuán)隊(duì)，擁有了新基公司在中國(guó)獲批產(chǎn)品的獨(dú)家授權(quán)。為運(yùn)營(yíng)好接手的業(yè)務(wù)，百濟(jì)從輝瑞挖來(lái)了其大中華區(qū)總裁吳曉濱，至此，團(tuán)隊(duì)陣容已經(jīng)已經(jīng)非常強(qiáng)大。

2018 年 8 月，百濟(jì)神州登陸港交所，成為首個(gè)在納斯達(dá)克和港交所兩地雙重上市的中國(guó)生物科技公司，也成為第二只港股上市的未盈利生物醫(yī)藥企業(yè)。據(jù)百濟(jì)神州披露，僅 2018 年上半年百濟(jì)神州的研發(fā)費(fèi)用就高達(dá) 2.74 億美元（約合人民幣 19 億元）。

面對(duì)持續(xù)的巨額虧損，王曉東曾表示，百濟(jì)神州是以科學(xué)的方法不斷研發(fā)新型抗癌藥，相信未來(lái)會(huì)有更多的新藥上市，總有一天能扭虧為盈。

創(chuàng)新藥沖關(guān)，關(guān)乎中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)未來(lái)

新藥研發(fā)往往意味著高投入、高風(fēng)險(xiǎn)、長(zhǎng)周期。創(chuàng)新藥首先從實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)新的分子或化合物開(kāi)始，經(jīng)過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)了解其安全性以及毒性反應(yīng)，了解在動(dòng)物體內(nèi)的代謝過(guò)程，作用部位和作用效果，再經(jīng)過(guò)首次人體試驗(yàn)，經(jīng)歷 I 期、II 期、III 期臨床試驗(yàn)，證實(shí)安全有效及質(zhì)量可控制之后，才可以獲得藥物監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)。這一過(guò)程一般都要經(jīng)歷 10 到 15 年的時(shí)間，耗資可達(dá)數(shù)十億美元。

以全球第二大殺手癌癥為例，據(jù)世衛(wèi)組織發(fā)布的報(bào)告，2018 年全球新發(fā)癌癥病例和癌癥死亡病例數(shù)字高達(dá) 1810 萬(wàn)和 960 萬(wàn)名，其中僅中國(guó)新增患者病例數(shù)就占 380.4 萬(wàn)例、死亡病例數(shù)占 229.6 萬(wàn)例。

而在 2017 年，全球腫瘤藥物市場(chǎng)銷(xiāo)售額為 1110 億美元，預(yù)期 2030 年將達(dá)到 4068 億美元，占全球醫(yī)藥市場(chǎng)的 16.6%。在全球最暢銷(xiāo)藥物榜單中，具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)專(zhuān)利的創(chuàng)新藥物占據(jù)著主要地位。

圖 | 癌細(xì)胞（來(lái)源：MIT News）

作為全球生物醫(yī)藥發(fā)展的中心，歐美國(guó)家一直以來(lái)在藥物創(chuàng)新產(chǎn)業(yè)占據(jù)著世界領(lǐng)先地位。但目前在中國(guó)藥品市場(chǎng)中，中國(guó)特色的中成藥和仿制藥占比近 90%。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，在 2000-2010 年的十年間，全球上市的創(chuàng)新藥數(shù)量是 343 個(gè)，而中國(guó)的貢獻(xiàn)是 0。也就是說(shuō)，全球生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)風(fēng)起云涌發(fā)展的十年里，中國(guó)沒(méi)有貢獻(xiàn)出一款創(chuàng)新藥。

也正是在這種背景下，進(jìn)口藥可以壟斷國(guó)內(nèi)市場(chǎng)，一些抗癌藥、救命藥價(jià)格居高不下，甚至賣(mài)到天價(jià)。因此有觀點(diǎn)認(rèn)為，國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥必須突破，哪怕闖關(guān)之路萬(wàn)分艱難，因?yàn)檫@關(guān)乎中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的未來(lái)，關(guān)乎中國(guó)千萬(wàn)患者的生命，關(guān)乎中國(guó)億萬(wàn)家庭的健康。

近幾年，中國(guó)政府部門(mén)也出臺(tái)了多項(xiàng)鼓勵(lì)和促進(jìn)創(chuàng)新藥物研發(fā)、解決創(chuàng)新藥支付的政策，包括上市許可人制度、加快評(píng)審、臨床機(jī)構(gòu)備案、一致性評(píng)價(jià)等。

中國(guó)的新藥研發(fā)在經(jīng)歷了簡(jiǎn)單仿制、me-too 型微創(chuàng)新之后，也有望在不遠(yuǎn)的將來(lái)走向真正的創(chuàng)新，作出真正 First-in-Class 的首創(chuàng)新藥。

（來(lái)源：《中國(guó)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展白皮書(shū)（2018）》）

雖然目前中國(guó)醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)投入總量和比例都遠(yuǎn)低于國(guó)際跨國(guó)藥企，以新藥上市數(shù)量來(lái)衡量，中國(guó)也處于第三梯隊(duì)，遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒(méi)落后于第一梯隊(duì)美國(guó)和第二梯隊(duì)的日韓、西歐國(guó)家。但據(jù)華夏基石發(fā)布的《中國(guó)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展白皮書(shū)（2018）》的預(yù)測(cè)，未來(lái) 10 年內(nèi)，中國(guó)將涌現(xiàn)一批市值超過(guò)千億的創(chuàng)新藥公司，領(lǐng)先企業(yè)研發(fā)費(fèi)將超百億，研發(fā)占經(jīng)營(yíng)比例將逐步提高到 20% 以上。

中國(guó)創(chuàng)新藥企在突圍和崛起的過(guò)程中，難免遇到跨國(guó)藥企加速進(jìn)入中國(guó)的激烈競(jìng)爭(zhēng)，但可以確定的是，中國(guó)未來(lái)一定會(huì)是創(chuàng)新藥、腫瘤藥的重要市場(chǎng)。

來(lái)源：麻省理工DEEP