1 月 14 日，百濟神州（BeiGene）宣布美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）授予其在研布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）抑制劑?zanubrutinib?突破性療法認定（Breakthrough Therapy Designation），用于治療先前至少接受過一種治療的成年套細胞淋巴瘤（MCL）患者。

值得驕傲的是，這是中國首個自主研發(fā)的創(chuàng)新抗癌藥獲得 FDA 突破性療法認定。

（來源：BeiGene）

作為一家由王曉東院士創(chuàng)辦的抗癌藥研發(fā)生物醫(yī)藥公司，百濟神州在短短7年的時間里，已經自主研發(fā)出3款在售藥物，6款臨床候選藥物，并在美股上市兩年的時間里，市值翻漲10倍，碾壓A股絕大多數(shù)醫(yī)藥公司。僅2017年，百濟神州研發(fā)投入額就高達18.49億元，遠超過眾多A股和港股中的眾多藥企。

Zanubrutinib和套細胞淋巴瘤

Zanubrutinib 是一款在研的布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）小分子抑制劑，目前正在全球進行廣泛的關鍵性臨床試驗項目，作為單藥和與其他療法進行聯(lián)合用藥治療多種淋巴瘤。

百濟神州針對 zanubrutinib 開展廣泛的臨床研究包括一項已完成患者入組的針對華氏巨球蛋白血癥（WM）患者對比伊布替尼的全球 Ⅲ 期臨床研究；一項針對初治慢性淋巴細胞白血?。–LL）/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）患者的全球 Ⅲ 期臨床研究；一項與 GAZYVA?（奧比妥珠單抗）聯(lián)合用藥治療復發(fā)/難治性（R/R）濾泡性淋巴瘤的全球關鍵性 Ⅱ 期臨床研究；一項針對 R/R CLL/ SLL 患者對比伊布替尼的全球 Ⅲ 期臨床研究; 一項全球 Ⅰ 期臨床研究。

在中國，百濟神州已經完成了兩項 zanubrutinib 的關鍵性?Ⅱ?期臨床試驗，分別用于治療 MCL 患者和 CLL/SLL 患者；還完成了 zanubrutinib 用于治療 WM 患者的關鍵?Ⅱ?期臨床試驗患者入組。

圖 |?zanubrutinib分子結構（來源：http://chemexpress.cn）

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已授予 zanubrutinib 用于治療 WM 患者的快速通道資格（Fast Track designation），以及用于治療先前至少接受過一種治療的成年 MCL 患者的突破性療法認定（Breakthrough Therapy designation）。

中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）正在對 zanubrutinib 用于治療 R/R MCL 和 R/R CLL/SLL 的新藥上市申請（NDA）進行審評，兩者均被納入優(yōu)先審評。

淋巴瘤是一組起源于 B、T 或 NK 細胞的含多種亞型的惡性腫瘤。套細胞淋巴瘤（MCL）通常是侵襲性的非霍奇金淋巴瘤（NHL），起源于“套區(qū)”的 B 細胞。

2014 年，美國預計有 70,800 起新增 NHL 病例，其中 MCL 新增病例為總數(shù)的 6%（約 4200 起）。2013 年，中國大陸的淋巴瘤的發(fā)病率為每 10 萬人中 4.2 例，死亡率為每 10 萬人中 2.2 例，在最常見癌癥中排名第十一位，在癌癥死亡主要原因中排名第十。雖然偶爾患者病程呈惰性進展，但是 MCL 通常預后很差，中位生存期為三至四年。MCL 在診斷時通常已經處于疾病晚期。

百濟神州高級副總裁、全球藥政事務負責人閆小軍女士表示：“我們很高興得知 FDA 授予 zanubrutinib 突破性療法認定。Zanubrutinib 的特點之一是 BTK 高選擇性，其設計旨在最大化 BTK 占有率，最小化脫靶效應。這項認定進一步肯定了 zanubrutinib 成為治療既往至少接受過一種治療的 MCL 患者藥品的潛力。在全球范圍內，已有 1300 余例患者接受了 zanubrutinib 的治療；我們也正在開展針對 zanubrutinib 的廣泛臨床研究，其中包括七項在全球和/或中國進行的 Ⅲ 期或關鍵性臨床試驗?！?/p>

突破性療法認定

突破性療法認定是 FDA 于 2012 年 7 月創(chuàng)建的新政策，旨在加速開發(fā)及審查治療嚴重的或威脅生命的疾病新藥。

一款新藥在批準上市用于患者之前，都要經過一系列廣泛的審批監(jiān)管。以 FDA 為例，正常情況下新藥審批需要經過早期測試、動物實驗、臨床試驗申請（IND）、臨床試驗、新藥申請（NDA）、新藥上市后監(jiān)測。

這一套流程下來，往往需要 8-10 年的時間。而對于許多嚴重或危及生命的疾病來說，患者實在等不及。在 FDA，對于一些患者繼續(xù)的創(chuàng)新新藥，有專門的特殊審批通道，可以略過某些環(huán)節(jié)以在更短的時間里獲批上市，造?；颊摺?/p>

在突破性療法認定政策出臺之前，F(xiàn)DA 的新藥審批的特殊通道還包括優(yōu)先審批（Priority Review）、加速批準（Accelerated Approval）和快速通道（Fast Track）。

（來源：oncnursingnews）

突破性療法的認定需滿足兩個條件，即適應癥是嚴重或致死性疾?。挥凶C據(jù)顯示在某一重要臨床終點上明顯優(yōu)于現(xiàn)有藥物。

作為繼快速通道、加速批準、優(yōu)先審評以后美國 FDA 的又一個新藥評審通道，獲得突破性療法認證的藥物開發(fā)能得到包括 FDA 高層官員在內更加密切的指導，保障在最短時間內為患者提供新的治療選擇。

處于研發(fā)階段的新藥如若獲得美國 FDA 突破性療法的認定，往往預示著該藥物較高的上市可能性以及各種利好政策的接踵而至。美國 FDA 自實施突破性療法認定政策至今，已有眾多新藥從中獲益，并加速了美國 FDA 對具有一定特殊條件的研究中的藥物上市。

持續(xù)巨額虧損，仍不斷研發(fā)新藥

據(jù)百濟神州官網信息顯示，百濟神州是一家全球性的、商業(yè)階段的、以研發(fā)為基礎的生物科技公司，專注于分子靶向和免疫腫瘤療法的研發(fā)。百濟神州目前在中國大陸、美國、澳大利亞和瑞士擁有超過 1700 名員工，在研產品線包括新型口服小分子類和單克隆抗體類抗癌藥物。

百濟神州目前也正在打造抗癌治療的藥物組合方案，旨在為癌癥患者的生活帶來持續(xù)、深遠的影響。在新基公司的授權下，百濟神州在華銷售 ABRAXANE?注射用紫杉醇（納米白蛋白顆粒結合型）、瑞復美?（來那度胺）和維達莎?（注射用阿扎胞苷）。

說起 2018 年上半年虧損 2.6億美元、市值卻碾壓 A 股 99% 醫(yī)藥公司的百濟神州，就不得不說更加傳奇的百濟神州創(chuàng)始人——美國國家科學院王曉東院士。

圖 | 王曉東院士（來源：PNAS）

2004 年 4 月，憑借在細胞凋亡領域的杰出成就，41 歲的王曉東當選美國國家科學院院士，也是改革開放之后中國大陸 20 多萬留美人員中獲此榮譽的第一人。之后王曉東受邀回國任北京生命科學研究所所長。

2011 年，王曉東決定創(chuàng)辦百濟神州（北京）生物科技有限公司，要做全球領先的抗癌新藥研發(fā)。但巨額且高風險的藥物研發(fā)，迅速將百濟神州初期籌集的資金消耗殆盡。

直到 2013 年，百濟神州創(chuàng)新藥物研發(fā)突破瓶頸，兩款在研藥物——新型 RAF 抑制劑 BGB-283?和?PARP 高效選擇性抑制劑 BGB-290?取得巨大成功，并以總價 4.65 億美元將這兩款新藥的海外開發(fā)和商業(yè)化權益賣給默克公司。

2016 年，成立僅五年的百濟神州登陸納斯達克，股價也是一路走牛，從發(fā)行價 24 美元一度在 2018 年 6 月漲到最高價 220.10 美元。如今，百濟神州市值已由最初的 7 億美元達到如今近百億美元，成為一家涵蓋研究、臨床開發(fā)、生產及商業(yè)化的全球性生物醫(yī)藥公司。

資本市場上優(yōu)異的表現(xiàn)背后是一個善于運作、研發(fā)實力強的上市公司團隊。CEO歐雷強此前創(chuàng)立了保諾科技（北京）有限公司，該公司后來被美國三大CRO公司之一PPD收購。CFO梁恒之前在美國著名投行Leerink Partners從事生物技術產業(yè)分析工作，多次被評為生物技術領域“華爾街最佳分析師”，深諳資本市場，在與資本市場溝通和引進海外優(yōu)秀人才方面經驗豐富。

2017年7月，百濟神州和新基達成合作，百濟神州以近14億美元的交易總額（包括2.63億美元首付款，1.5億美元股權投資以及9.8億美元里程碑付款）將PD-1抗體BGB-A317亞洲地區(qū)以外（除日本）的實體瘤開發(fā)權益轉讓給對方，創(chuàng)下了國內藥企單品種權益轉讓新紀錄。

與此同時，百濟神州接手了新基公司在中國的商業(yè)化團隊，擁有了新基公司在中國獲批產品的獨家授權。為運營好接手的業(yè)務，百濟從輝瑞挖來了其大中華區(qū)總裁吳曉濱，至此，團隊陣容已經已經非常強大。

2018 年 8 月，百濟神州登陸港交所，成為首個在納斯達克和港交所兩地雙重上市的中國生物科技公司，也成為第二只港股上市的未盈利生物醫(yī)藥企業(yè)。據(jù)百濟神州披露，僅 2018 年上半年百濟神州的研發(fā)費用就高達 2.74 億美元（約合人民幣 19 億元）。

面對持續(xù)的巨額虧損，王曉東曾表示，百濟神州是以科學的方法不斷研發(fā)新型抗癌藥，相信未來會有更多的新藥上市，總有一天能扭虧為盈。

創(chuàng)新藥沖關，關乎中國醫(yī)藥產業(yè)未來

新藥研發(fā)往往意味著高投入、高風險、長周期。創(chuàng)新藥首先從實驗室發(fā)現(xiàn)新的分子或化合物開始，經過動物實驗了解其安全性以及毒性反應，了解在動物體內的代謝過程，作用部位和作用效果，再經過首次人體試驗，經歷 I 期、II 期、III 期臨床試驗，證實安全有效及質量可控制之后，才可以獲得藥物監(jiān)管機構的批準。這一過程一般都要經歷 10 到 15 年的時間，耗資可達數(shù)十億美元。

以全球第二大殺手癌癥為例，據(jù)世衛(wèi)組織發(fā)布的報告，2018 年全球新發(fā)癌癥病例和癌癥死亡病例數(shù)字高達 1810 萬和 960 萬名，其中僅中國新增患者病例數(shù)就占 380.4 萬例、死亡病例數(shù)占 229.6 萬例。

而在 2017 年，全球腫瘤藥物市場銷售額為 1110 億美元，預期 2030 年將達到 4068 億美元，占全球醫(yī)藥市場的 16.6%。在全球最暢銷藥物榜單中，具有知識產權專利的創(chuàng)新藥物占據(jù)著主要地位。

圖 | 癌細胞（來源：MIT News）

作為全球生物醫(yī)藥發(fā)展的中心，歐美國家一直以來在藥物創(chuàng)新產業(yè)占據(jù)著世界領先地位。但目前在中國藥品市場中，中國特色的中成藥和仿制藥占比近 90%。

據(jù)統(tǒng)計，在 2000-2010 年的十年間，全球上市的創(chuàng)新藥數(shù)量是 343 個，而中國的貢獻是 0。也就是說，全球生物醫(yī)藥產業(yè)風起云涌發(fā)展的十年里，中國沒有貢獻出一款創(chuàng)新藥。

也正是在這種背景下，進口藥可以壟斷國內市場，一些抗癌藥、救命藥價格居高不下，甚至賣到天價。因此有觀點認為，國產創(chuàng)新藥必須突破，哪怕闖關之路萬分艱難，因為這關乎中國醫(yī)藥產業(yè)的未來，關乎中國千萬患者的生命，關乎中國億萬家庭的健康。

近幾年，中國政府部門也出臺了多項鼓勵和促進創(chuàng)新藥物研發(fā)、解決創(chuàng)新藥支付的政策，包括上市許可人制度、加快評審、臨床機構備案、一致性評價等。

中國的新藥研發(fā)在經歷了簡單仿制、me-too 型微創(chuàng)新之后，也有望在不遠的將來走向真正的創(chuàng)新，作出真正 First-in-Class 的首創(chuàng)新藥。

（來源：《中國創(chuàng)新藥產業(yè)發(fā)展白皮書（2018）》）

雖然目前中國醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)投入總量和比例都遠低于國際跨國藥企，以新藥上市數(shù)量來衡量，中國也處于第三梯隊，遠遠沒落后于第一梯隊美國和第二梯隊的日韓、西歐國家。但據(jù)華夏基石發(fā)布的《中國創(chuàng)新藥產業(yè)發(fā)展白皮書（2018）》的預測，未來 10 年內，中國將涌現(xiàn)一批市值超過千億的創(chuàng)新藥公司，領先企業(yè)研發(fā)費將超百億，研發(fā)占經營比例將逐步提高到 20% 以上。

中國創(chuàng)新藥企在突圍和崛起的過程中，難免遇到跨國藥企加速進入中國的激烈競爭，但可以確定的是，中國未來一定會是創(chuàng)新藥、腫瘤藥的重要市場。

來源：麻省理工DEEP