什么使我們成為獨(dú)一無二的人類？近年來，新基因起源是否可能作為人類特有性狀的遺傳基礎(chǔ)，編碼人類高級(jí)智能，已成為最引人入勝的科學(xué)問題之一。長期以來，人們認(rèn)為新基因主要通過基因復(fù)制（gene duplication）產(chǎn)生，而近年的研究發(fā)現(xiàn)從頭起源（de novoorigination）同樣在新基因產(chǎn)生中發(fā)揮重要作用：在這一模型下，新基因從祖先非編碼區(qū)域橫空出世，形成前所未有的編碼蛋白。然而，這些基因是如何從非編碼區(qū)域逐步產(chǎn)生的呢？北京大學(xué)未來技術(shù)學(xué)院李川昀教授課題組運(yùn)用恒河猴作為人類近緣物種的優(yōu)勢，發(fā)現(xiàn)lncRNA可能是新蛋白編碼基因誕生的前體。雖然這些新基因的起源和保留過程都可能是中性驅(qū)動(dòng)的，已產(chǎn)生的新基因已經(jīng)具備了生物學(xué)功能，然而，為何新基因在出現(xiàn)伊始就具備了功能？這種“所見即有功能”的all-or-nothing轉(zhuǎn)換是如何實(shí)現(xiàn)的？此外，這些新基因究竟通過怎樣的方式編碼人類特有的性狀呢？

2023年1月2日，李川昀團(tuán)隊(duì)與中國科學(xué)院動(dòng)物研究所胡寶洋教授團(tuán)隊(duì)合作，揭示U1等順式元件介導(dǎo)的RNA出核是區(qū)分mRNA（蛋白編碼基因產(chǎn)物）和lncRNA（非編碼基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物）的核心屏障，而自然選擇通過控制發(fā)生在這些核心元件上的突變，維持兩類RNA分子在核、質(zhì)定位上的界限。在偶然情況下，某些發(fā)生在lncRNA基因上的突變，可以促進(jìn)這些lncRNA出核并翻譯，而僅當(dāng)翻譯出的蛋白對(duì)于該物種具有適應(yīng)性的新功能時(shí)，這些突變被固定，從而促成一個(gè)全新的蛋白編碼基因：這些新基因就像成功的“偷渡者”一樣，由于其具備新的適應(yīng)性功能，因此成功地跨越了兩類分子之間的界限，進(jìn)而表現(xiàn)出“起源即有功能”的預(yù)適應(yīng)特征（preadaptation）。進(jìn)一步地，研究者結(jié)合人源類腦器官模型和轉(zhuǎn)基因小鼠模型，對(duì)一例以上述模式起源的新基因開展了功能研究，揭示了該基因在促進(jìn)人腦增大等人類適應(yīng)性演化中的關(guān)鍵作用。

人類特有新基因的“偷渡者”起源模型

研究結(jié)果以題為“De novo genes with an lncRNA origin encode unique human brain developmental functionality”的長文形式在Nature Ecology & Evolution雜志在線發(fā)表。Nature Ecology & Evolution同期發(fā)表題為“De novo gene increases brain size”的評(píng)論文章，稱贊該文開拓性地揭示了RNA processing在新基因產(chǎn)生中的作用（“a pioneering illustration of the importance of RNA processing in de novo gene origination”）。1月5日，Science雜志發(fā)表題為“Human gene linked to bigger brains was born from seemingly useless DNA”的評(píng)論文章，并采訪了該領(lǐng)域多位知名學(xué)者，對(duì)該文進(jìn)行了解讀。

總之，該論文明確了U1等順式元件介導(dǎo)的出核是區(qū)分mRNA和lncRNA兩類RNA分子的核心屏障；解答了為何這些起源自lncRNA的人類新基因表現(xiàn)出“起源即有功能”的特征；并首次從實(shí)驗(yàn)科學(xué)角度明確了一例人科特有denovo新基因在調(diào)節(jié)人腦早期發(fā)育中的生物學(xué)功能，為理解“人之所以為人”的分子基礎(chǔ)提供了重要例證。

李川昀課題組長期運(yùn)用恒河猴作為人類近緣模式動(dòng)物的優(yōu)勢，開展基因組學(xué)與生物信息學(xué)研究。他們精細(xì)解讀了猴基因組與轉(zhuǎn)錄組（Briefings in Bioinformatics，2021；Molecular Biology and Evolution，2014，2016），構(gòu)建了權(quán)威的“一站式”猴基因組知識(shí)庫RhesusBase（Nucleic Acids Research，2013），并開展了一系列以猴為角度，探究人類演化與疾病的特色工作（Genome Biology，2021；PNAS，2018；Nature Communications， 2018；Molecular Biology and Evolution，2015，2017；PLOS Genetics，2012，2014，2015)，為本項(xiàng)工作的順利完成奠定了基礎(chǔ)。

北京大學(xué)未來技術(shù)學(xué)院特聘副研究員安妮博士、博士生張杰，中科院動(dòng)物研究所莫凡博士，以及北京大學(xué)未來技術(shù)學(xué)院欒緒科博士（已畢業(yè)）為本文的共同第一作者。李川昀和胡寶洋為本文通訊作者。本研究受到國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金委、北京腦科學(xué)與類腦研究中心等經(jīng)費(fèi)支持。

來源：北京大學(xué)