2022年12月27日，中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院兒科教授楊明華科研團(tuán)隊(duì)在《自然—通訊》（Nature Communications）上發(fā)表原創(chuàng)性研究成果，揭示了腫瘤細(xì)胞抵抗鐵死亡的新型代謝機(jī)制，并首次提出了靶向磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)酶溶質(zhì)載體家族47成員1（SLC47A1）介導(dǎo)的脂代謝重編程增敏鐵死亡的新策略。

楊明華教授和美國德克薩斯州西南醫(yī)學(xué)中心教授唐道林為論文共同通訊作者，湘雅三醫(yī)院兒科2019級博士研究生林芝為第一作者，湘雅三醫(yī)院為第一完成單位。

誘導(dǎo)鐵死亡是腫瘤治療的新策略

腫瘤治療的目標(biāo)是清除腫瘤細(xì)胞，減少或不損傷正常細(xì)胞。但由于腫瘤耐藥的存在，目前腫瘤防治仍充滿挑戰(zhàn)。因此，探索不同細(xì)胞死亡模式的信號通路和分子機(jī)制，有助于尋找新的抗腫瘤策略或優(yōu)化現(xiàn)有治療方案。

鐵死亡最初被定義為一種選擇性殺死癌基因RAS的非凋亡性細(xì)胞死亡方式。目前，業(yè)內(nèi)認(rèn)為鐵死亡是一種可調(diào)控性的壞死樣細(xì)胞死亡方式，其發(fā)生發(fā)展主要依賴于細(xì)胞內(nèi)鐵離子聚集和脂質(zhì)過氧化物的大量產(chǎn)生，最終導(dǎo)致細(xì)胞膜崩解破裂。

深入探討鐵死亡的分子機(jī)制和代謝基礎(chǔ)，有望開拓誘導(dǎo)鐵死亡在腫瘤治療中的應(yīng)用。然而，癌細(xì)胞可以通過激活或重塑應(yīng)激途徑逃避細(xì)胞鐵死亡，這限制了鐵死亡誘導(dǎo)劑的抗腫瘤作用。

“我們長期致力于白血病及腫瘤細(xì)胞死亡調(diào)控機(jī)制研究?！闭撐耐ㄓ嵶髡邨蠲魅A說，團(tuán)隊(duì)在近年來的大量研究中發(fā)現(xiàn)，鐵死亡可能是促進(jìn)腫瘤死亡和克服腫瘤耐藥的又一蹊徑。

圖為楊明華（中）和團(tuán)隊(duì)成員開展相關(guān)研究工作。受訪者 供圖

異常的脂質(zhì)代謝是癌癥的重要特征之一，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。脂質(zhì)是鐵死亡發(fā)生時(shí)的氧化底物，靶向脂質(zhì)代謝重編程誘導(dǎo)鐵死亡正成為腫瘤治療的新思路。

磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)酶是轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)胞膜內(nèi)外磷脂的關(guān)鍵分子，對于維持細(xì)胞膜的流動(dòng)性和細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)尤其重要。磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)酶的表達(dá)異常和功能失調(diào)可引起脂質(zhì)代謝紊亂，甚至導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

“盡管磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)酶參與細(xì)胞凋亡的調(diào)控，但磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)酶是否調(diào)控鐵死亡未見報(bào)道?！绷种ケ硎荆谠擁?xiàng)研究中，團(tuán)隊(duì)提出靶向脂質(zhì)代謝重編程的某個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)，它可以誘導(dǎo)鐵死亡，達(dá)到治療癌癥目的，這為抗癌提供了新思路。

發(fā)現(xiàn)鐵死亡脂質(zhì)代謝檢查點(diǎn)

據(jù)悉，目前已知的磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)酶大約有49種。為了揭示磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)酶在鐵死亡中的作用，楊明華教授團(tuán)隊(duì)在多個(gè)被誘導(dǎo)發(fā)生鐵死亡的腫瘤細(xì)胞系中檢測了這49個(gè)磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)酶的表達(dá)變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SLC47A1是腫瘤細(xì)胞發(fā)生鐵死亡過程中上調(diào)最顯著的磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)酶，提示SLC47A1可能是鐵死亡的關(guān)鍵調(diào)控因子。

該團(tuán)隊(duì)通過大規(guī)模的脂質(zhì)組學(xué)分析和體內(nèi)外功能實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，“沉默”的SLC47A1將激活合成酶長鏈家族成員4（ACSL4）-甾醇-O- ?；D(zhuǎn)移酶 1（SOAT1）信號通路，介導(dǎo)多聚不飽和脂肪酸膽固醇酯在細(xì)胞中的大量累積，進(jìn)而增敏鐵死亡誘導(dǎo)劑（RSL3或Erastin）誘導(dǎo)的鐵死亡。

“上述結(jié)果提示，磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)酶SLC47A1是鐵死亡過程中的脂質(zhì)代謝檢查點(diǎn)，參與維持細(xì)胞內(nèi)膽固醇酯穩(wěn)態(tài)，并調(diào)控腫瘤細(xì)胞鐵死亡。”楊明華說。

楊明華工作照。受訪者 供圖

“我們還發(fā)現(xiàn)一種具有脂質(zhì)調(diào)控作用的轉(zhuǎn)錄因子——過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARA），其可正向調(diào)控SLC47A1的表達(dá)。PPARA和SLC47A1缺失均可增加細(xì)胞對鐵死亡誘導(dǎo)劑的敏感性，而SLC47A1的過量表達(dá)可以逆轉(zhuǎn)PPARA缺失細(xì)胞對鐵死亡的敏感性?！睏蠲魅A表示，這意味著PPARA和SLC47A1均有望成為增敏腫瘤鐵死亡的新靶點(diǎn)。

據(jù)介紹，這一發(fā)現(xiàn)也打破了學(xué)術(shù)界對磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)酶SLC47A1的傳統(tǒng)認(rèn)識，不僅揭示了SLC47A1介導(dǎo)鐵死亡抵抗的新機(jī)制，還豐富了脂質(zhì)代謝的分子生物學(xué)理論。

老藥新用或成抗癌“新利器”

據(jù)悉，一種抗癌新藥從研發(fā)到上市平均耗時(shí)15年，而且需投入大量的精力和金錢。因此，新藥研發(fā)的速度遠(yuǎn)跟不上腫瘤耐藥的速度；而研發(fā)成本之高，也導(dǎo)致抗癌新藥往往價(jià)格不菲，普通人常難以承受。

“我們是不是能從現(xiàn)有的藥品中篩出一些便宜又好用的藥物？”這是楊明華反復(fù)思考的問題。

在楊明華針對SLC47A1尋找抑制劑時(shí)，一種臨床常用藥物——西咪替丁，吸引了他的注意。

西咪替丁作為一種選擇性H2受體阻斷劑，是常用的止嘔護(hù)胃藥，臨床上主要用于治療胃、十二指腸潰瘍及上消化道出血等。

“西咪替丁同時(shí)也是公認(rèn)的選擇性SLC47A1抑制劑?！睏蠲魅A說，鑒于 SLC47A1的負(fù)性調(diào)控鐵死亡的功能，團(tuán)隊(duì)推測西咪替丁與鐵死亡誘導(dǎo)劑可協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。

目前，楊明華團(tuán)隊(duì)已經(jīng)在小鼠皮下移植瘤模型上初步證實(shí)了西咪替丁與鐵死亡誘導(dǎo)劑IKE的協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。后續(xù)該團(tuán)隊(duì)將構(gòu)建腫瘤病人來源的移植瘤模型，進(jìn)一步驗(yàn)證西咪替丁的抗腫瘤效應(yīng)，有望為本研究的臨床轉(zhuǎn)化奠定夯實(shí)的基礎(chǔ)，為西咪替丁在腫瘤領(lǐng)域的“老藥新用”提供有力的依據(jù)。

楊明華也希望能盡早在臨床上驗(yàn)證用西咪替丁靶向增敏腫瘤細(xì)胞鐵死亡?！跋啾妊邪l(fā)一種新藥需要花費(fèi)的時(shí)間成本和金錢成本，一種便宜又有效的老藥也許更是患者所亟需的。”

論文審稿人也一致認(rèn)為，這是一項(xiàng)結(jié)構(gòu)良好、技術(shù)可靠的研究，為代謝途徑調(diào)控鐵死亡敏感性提供了強(qiáng)有力的證據(jù)；該研究闡明了一種合理的機(jī)制，以及利用發(fā)現(xiàn)治療癌癥細(xì)胞對鐵死亡藥理學(xué)誘導(dǎo)的敏感性的潛在方向；研究結(jié)果新穎，在鐵死亡研究領(lǐng)域具有重要意義和價(jià)值。

該研究受到國家自然科學(xué)基金、湘雅三醫(yī)院匯智育才等項(xiàng)目的資助。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-022-35707-2

來源：《自然—通訊》