肝臟作為生物體脂代謝的中心樞紐，主要依賴于其所分泌的肝因子，實現(xiàn)與其他組織器官之間的信號流通和調控反饋，尤其是在能量代謝過程中扮演著重要角色。然而，肝內脂代謝的調節(jié)機制與肝因子表達分泌調控尚未被完全闡明。葡萄糖醛酸C5異構酶 (Glucuronyl C5-epimerase ，Glce) 作為細胞膜上廣泛存在的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）糖鏈合成修飾的重要異構化酶，基因高度保守，但是否參與肥胖癥的發(fā)生發(fā)展及其調控機制尚不清楚。

5月19日，中國科學院上海藥物研究所研究員丁侃團隊/李佳團隊聯(lián)合復旦華山醫(yī)院教授花榮團隊，在《肝臟病學雜志》（Journal of Hepatology）上，發(fā)表了題為Hepatic glucuronyl C5-epimerase combats obesity by stabilizing GDF15的研究成果，報道了肝臟Glce介導GDF15的分泌影響機體肝脂代謝的穩(wěn)態(tài)平衡。

研究團隊通過比較具有不同身體質量指數(shù)（BMI）值的肥胖患者肝臟中Glce的表達發(fā)現(xiàn)其與BMI值和HOME-IR等代謝指數(shù)呈負相關。同時，肝臟特異性敲除Glce小鼠模型體內實驗表明，Glce敲除后棕色脂肪組織產熱功能受損，白色脂肪組織分化程度增加，小鼠血糖耐受能力與胰島素敏感性均顯著下降，血清總膽固醇和甘油三酯含量升高，加劇了高脂飲食誘導的脂代謝紊亂。研究進一步結合分泌組學分析發(fā)現(xiàn)，在Glce敲低或敲除小鼠肝細胞培養(yǎng)基中，生長分化因子15 (Growth differentiation factor-15，GDF15) 水平降低，體內GDF15蛋白回補可減緩肝臟Glce缺失引發(fā)的肥胖和肝損傷表型，而Glce或其酶活突變體在體內過表達也能削弱高脂飲食誘導下小鼠體重增長、脂肪過度分化和肝損傷進程。機制上，研究發(fā)現(xiàn)，Glce過表達可促進GDF15前體形式向成熟形式轉化，且Glce沉默可減少GDF15的生成，同時進一步促進GDF15蛋白上K48和K63連接形式的泛素化增加。上述研究表明，肝臟中Glce可通過影響GDF15蛋白的分泌，維持機體能量代謝穩(wěn)態(tài)。
該研究揭示了新的代謝調控分子Glce介導肝臟-脂肪“cross-talk”信號傳導調節(jié)能量穩(wěn)態(tài)的重要作用，并加深了科學家對人體肝臟中Glce與肥胖或NAFLD/NASH等代謝綜合性疾病相關性的認知，提示了Glce及其介導的GDF15信號通路或可成為對抗肥胖的潛在靶點。

研究工作得到國家自然科學基金、上海市和臨港實驗室等的支持。

論文鏈接

上海藥物所等發(fā)現(xiàn)肥胖的潛在治療新靶點-肽度TIMEDOO

肝臟中Glce調控GDF15分泌影響肝脂代謝的新機制
來源：中科院