據(jù)《柳葉刀》雜志發(fā)表的一項(xiàng)國際研究團(tuán)隊(duì)的研究報(bào)告揭示了世界首例成功將基因改造豬心臟移植到人體患者體內(nèi)的手術(shù)失敗的原因。該手術(shù)是由馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院（UMSOM）的醫(yī)生和科學(xué)家于2022年1月進(jìn)行的。

這位患者名叫大衛(wèi)·貝內(nèi)特（David Bennett Sr.），今年57歲，就診于馬里蘭大學(xué)醫(yī)療中心。手術(shù)后的近七周時(shí)間里，他的心臟功能良好，沒有明顯的急性排斥跡象。然而，手術(shù)后兩個(gè)月突然發(fā)生心力衰竭，最終導(dǎo)致他的死亡。此后，移植團(tuán)隊(duì)一直在進(jìn)行研究，以了解導(dǎo)致心臟衰竭的生理過程，并確定未來移植中可以預(yù)防的因素，以提高長期成功的幾率。

研究人員寫道：“我們?cè)谝粋€(gè)行動(dòng)不便的57歲男性患者身上進(jìn)行了基因改造豬心臟移植手術(shù)，該患者患有晚期心力衰竭，依靠靜脈-動(dòng)脈體外膜氧合支持，不適合進(jìn)行同種移植。本報(bào)告詳細(xì)介紹了我們對(duì)異種移植結(jié)果的當(dāng)前認(rèn)識(shí)。”

“通過在重癥監(jiān)護(hù)單位進(jìn)行廣泛的臨床監(jiān)測(cè)，我們收集了對(duì)所有心臟移植受者的關(guān)鍵生理和生化參數(shù)。為了確定異體移植功能障礙的原因，我們進(jìn)行了廣泛的免疫學(xué)和組織病理學(xué)研究，包括電子顯微鏡觀察、通過DNA PCR和RNA轉(zhuǎn)錄檢測(cè)心臟移植物、受體細(xì)胞和組織中的豬巨細(xì)胞病毒或豬玫瑰病毒（PCMV/PRV）的定量。我們對(duì)供體細(xì)胞進(jìn)行了靜脈免疫球蛋白（IVIG）結(jié)合試驗(yàn)，并對(duì)外周血單個(gè)核細(xì)胞進(jìn)行了單細(xì)胞RNA測(cè)序?！?/p>

移植物功能良好，但…

“成功進(jìn)行異種移植后，移植物通過超聲心動(dòng)圖檢查顯示功能良好，并保持心血管和其他器官系統(tǒng)功能，直到術(shù)后第47天發(fā)生舒張性心力衰竭。術(shù)后第50天，心內(nèi)膜心肌活檢顯示損壞的毛細(xì)血管伴有間質(zhì)水腫、紅細(xì)胞滲出、少見的血栓性微血管病變和補(bǔ)體沉積。

“IVIG治療低免疫球蛋白血癥期間和第一次血漿置換期間檢測(cè)到增加的抗豬異種抗體，主要是IgG。術(shù)后第56天的心內(nèi)膜心肌活檢顯示纖維化變化，與進(jìn)行性心肌僵硬一致。微生物無細(xì)胞DNA檢測(cè)顯示PCMV/PRV無細(xì)胞DNA滴度增加。尸檢后的單細(xì)胞RNA測(cè)序顯示了重疊的原因。

“成功避免了超急性排斥。我們確定了可能導(dǎo)致觀察到的內(nèi)皮損傷的介質(zhì)。首先，廣泛的內(nèi)皮損傷表明抗體介導(dǎo)的排斥。其次，IVIG強(qiáng)烈結(jié)合供體內(nèi)皮，可能引起免疫激活。最后，異體移植物中潛伏的PCMV/PRV的再激活和復(fù)制可能引發(fā)了破壞性的炎癥反應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)指出了改善未來異種移植結(jié)果的具體措施?！?/p>

該研究的主要作者、馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院外科學(xué)教授兼心臟異種移植計(jì)劃的科學(xué)/項(xiàng)目主任穆罕默德·M·穆希丁博士表示：“我們的論文對(duì)于揭示導(dǎo)致移植心臟功能下降的眾多因素至關(guān)重要。我們的目標(biāo)是在準(zhǔn)備包括豬器官的異種移植臨床試驗(yàn)時(shí)，繼續(xù)推動(dòng)這個(gè)領(lǐng)域的發(fā)展?！?/p>

由于貝內(nèi)特已經(jīng)處于晚期心力衰竭并且接近生命的盡頭，他不符合傳統(tǒng)心臟移植的資格。該手術(shù)在FDA的擴(kuò)大適用（同情用途）條款下獲得授權(quán)。

（異種移植成功后，超聲心動(dòng)圖顯示移植物功能良好，并維持心血管和其他器官系統(tǒng)的功能，直到術(shù)后第47天發(fā)生舒張性心力衰竭。）

馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院的外科學(xué)教授、托馬斯·E·哈利斯（Thomas E. Hales）杰出移植教授巴特利·格里菲斯（Bartley Griffith）表示：“我們決心揭示貝內(nèi)特先生的心臟移植失敗原因，他以自愿成為全球首例患者的方式做出了英勇的行動(dòng)。我們希望我們的下一位患者不僅能夠在異種移植后存活更長時(shí)間，而且能夠恢復(fù)正常生活，并在幾個(gè)月甚至幾年內(nèi)茁壯成長?！?/p>

為了更好地理解導(dǎo)致豬心臟移植功能障礙的過程，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)患者僅有的有限組織進(jìn)行了測(cè)試。他們描述了導(dǎo)致心臟衰竭的事件序列，證明了心臟在術(shù)后47天之前的影像測(cè)試中功能良好。

導(dǎo)致心臟衰竭的多個(gè)因素交織

這項(xiàng)新研究證實(shí)，在移植后的前幾周沒有發(fā)生急性排斥的跡象。然而，貝內(nèi)特在移植前的身體狀況較差，使他的免疫系統(tǒng)嚴(yán)重受損，這限制了在異種移植的臨床前研究中使用的有效抗排斥方案的使用。因此，研究人員發(fā)現(xiàn)，患者對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的抗體對(duì)器官的排斥可能更為脆弱。研究人員根據(jù)組織學(xué)、免疫組化染色和單細(xì)胞RNA分析的間接證據(jù)，發(fā)現(xiàn)了抗體介導(dǎo)的排斥現(xiàn)象。

靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）是一種含有抗體的藥物，它可能也對(duì)心肌細(xì)胞造成損害。在移植后的第二個(gè)月內(nèi)，該藥物兩次給予患者，以幫助預(yù)防感染，但很可能也引發(fā)了對(duì)豬心臟肌肉細(xì)胞的抗體免疫反應(yīng)。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了針對(duì)豬心臟血管內(nèi)皮層的免疫球蛋白抗體的證據(jù)。

最后，這項(xiàng)新研究調(diào)查了豬心臟中一種潛伏病毒，稱為豬巨細(xì)胞病毒（PCMV），它可能導(dǎo)致移植功能障礙。在病人的抗病毒治療方案被減少以解決其他健康問題后，該病毒可能被激活，引發(fā)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞損傷。然而，并沒有證據(jù)表明該病毒感染了患者的器官。

未來的研究和改進(jìn)

這項(xiàng)研究揭示了導(dǎo)致基因改造豬心臟移植失敗的復(fù)雜因素。盡管手術(shù)未能成功，但這項(xiàng)研究為未來改善異種移植結(jié)果提供了寶貴的啟示。

研究團(tuán)隊(duì)表示，他們將繼續(xù)研究免疫抑制和抗排斥治療方法，以降低免疫系統(tǒng)對(duì)異種器官的排斥反應(yīng)。此外，他們將加強(qiáng)對(duì)病毒感染和復(fù)活的監(jiān)測(cè)，以更好地了解它們?cè)谝浦埠蟮挠绊憽?/p>

雖然這項(xiàng)研究的結(jié)果令人失望，但它是將基因改造豬器官移植到人體的重要一步。隨著進(jìn)一步的研究和技術(shù)進(jìn)步，我們有望克服這些挑戰(zhàn)，為那些需要器官移植的患者提供更多的治療選擇，延長他們的生命并改善他們的生活質(zhì)量。

編輯：周敏

排版：李麗