11月16日，同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院、附屬第一婦嬰保健院教授毛志勇團(tuán)隊和同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院、附屬東方醫(yī)院教授魏珂團(tuán)隊在美國《國家科學(xué)院院刊》發(fā)表論文，揭示了早衰小鼠心肌中DNA雙鏈斷裂修復(fù)的異常介導(dǎo)器官功能退化機(jī)制，為靶向干預(yù)心肌萎縮提供了潛在靶點通路和極具臨床價值的候選方案。

兒童早衰癥是種罕見的衰老加速疾病，患者平均壽命約14.5年，心血管疾病是其致死的主要原因。然而，兒童早衰癥患者心臟的病變機(jī)制尚不明確，當(dāng)前也缺乏有效治療手段。

研究表明，DNA損傷積累與衰老發(fā)生關(guān)系密切。與其他早衰癥類似，早衰癥患者細(xì)胞存在明顯的基因組不穩(wěn)定特征。然而，兒童早衰癥相關(guān)DNA損傷的來源及其如何導(dǎo)致心臟病變的產(chǎn)生等問題仍有待回答。

小鼠心肌萎縮機(jī)制與干預(yù)模式圖。同濟(jì)大學(xué)供圖

該研究發(fā)現(xiàn)，早衰的小鼠心臟及心肌細(xì)胞變小，心臟功能顯著下降，呈現(xiàn)心肌萎縮的表型。數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)早衰的小鼠心臟發(fā)育、細(xì)胞尺寸等通路基因的表達(dá)顯著改變。此外，DNA損傷應(yīng)答相關(guān)基因的表達(dá)水平在早衰小鼠心臟中亦存在顯著變化。基于此，團(tuán)隊成員決定聚焦早衰小鼠心臟的DNA修復(fù)調(diào)控開展研究。

此前的研究中，團(tuán)隊已在細(xì)胞和小鼠水平上開發(fā)了多種DNA修復(fù)的定量報告系統(tǒng)。然而，由于成年小鼠心肌細(xì)胞分離、體外培養(yǎng)及轉(zhuǎn)染存在較大難度，如何在體內(nèi)利用報告系統(tǒng)定量研究心臟中的DNA修復(fù)成為亟待解決的技術(shù)難點。

為此，團(tuán)隊成員基于已有研究基礎(chǔ)，建立了一種新的DNA修復(fù)體內(nèi)報告模型，實現(xiàn)了心肌中DNA修復(fù)的高效在體檢測。利用該模型，研究人員發(fā)現(xiàn)早衰小鼠模型的心肌細(xì)胞中存在嚴(yán)重DNA雙鏈斷裂積累及基因組不穩(wěn)定現(xiàn)象，這來源于雙鏈斷裂修復(fù)通路中非同源末端連接通路修復(fù)能力的顯著降低。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，早衰小鼠心臟中出現(xiàn)了一種損傷應(yīng)答上游激酶的表達(dá)提升與激活。進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)：該激酶導(dǎo)致下游轉(zhuǎn)錄因子激活，最終介導(dǎo)了心肌萎縮的發(fā)生。

研究團(tuán)隊用異丙腎上腺素（ISO）誘導(dǎo)動物模型的病理性心肌肥大與心力衰竭，對早衰小鼠進(jìn)行為期兩周的間斷性ISO給藥，可促進(jìn)早衰小鼠心臟的肥大性生長，使原本呈萎縮表型的心臟回復(fù)到與野生型小鼠相當(dāng)?shù)某叽?。值得注意的是，ISO處理還明顯改善了早衰小鼠的心功能，并顯著延長了早衰鼠的存活時間。

該研究揭示了早衰小鼠心肌中DNA雙鏈斷裂修復(fù)的異常介導(dǎo)器官功能退化的分子機(jī)制，為靶向干預(yù)心肌萎縮提供了潛在靶點通路和極具臨床價值的候選方案。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1073/pnas.2309200120

來源：中國科學(xué)報