11月24日，我校華西醫(yī)院生物治療全國重點實驗室/化工學院鈕大文教授團隊在science上發(fā)表了一篇題為“Palladium catalysis enables cross-coupling–like SN2-glycosylation of phenols”的文章。生物治療國重博士生鄧莉凡同學與核醫(yī)學科王穎偉博士為文章共同第一作者，鈕大文教授為通訊作者。

糖基化是藥物開發(fā)中的常用工具。糖單元的引入往往可改變目標分子的水溶性、靶向性、代謝穩(wěn)定性等性質。然而，將糖單元引入目標分子的化學方法卻仍然面臨諸多挑戰(zhàn)。例如，大多數(shù)糖基化反應經(jīng)歷氧鎓中間體或其等價物，機理往往在SN1與SN2兩種極端之間游走，受溫度、底物反應性、添加劑等多種因素影響，造成反應的立體選擇性不易預測。此外，若糖基化反應需使用敏感試劑或不穩(wěn)定底物，也會帶來諸多操作不便。

鈀催化的交叉偶聯(lián)具有很高的魯棒性，已成為有機合成中不可或缺的工具。鈕大文團隊提出，若糖基化反應可以與鈀催化交叉偶聯(lián)反應一樣模塊化，則糖類化合物的合成將得到極大簡化，其下游功能則可得到更多研究。然而，鈀催化通常在sp2雜化的碳中心方面有效，而糖苷鍵大多是sp3雜化的C-O鍵。近日，該團隊開發(fā)了一種新的激活糖基供體的模式。作者使用含有芳基碘化物的糖基硫化物作為供體，利用Pd(0)介導的氧化加成啟動，關鍵的Pd(II)氧化加成中間體從芳基化試劑（C sp2親電體）轉變?yōu)樘腔噭– sp3親電體）。這種方法繼承了交叉偶聯(lián)反應的許多優(yōu)點，包括操作簡單和官能團耐受性強。同時保留了SN2機制，這也是反應產(chǎn)生高立體選擇性的根本原因。關鍵中間體的單晶結構表明硫原子與鈀中心的配位使C-S極化，促使其對苯酚化合物的進攻具有足夠的親電性。

圖. A)藥物和天然產(chǎn)物中的糖基化苯酚。B)反應設計。

該項目全部由四川大學校內合作完成，文章作者來自四川大學生物治療國重、華西醫(yī)院核醫(yī)學科以及化學工程學院。該工作在國家自然基金委優(yōu)青項目和創(chuàng)新群體項目、四川大學華西醫(yī)院1·3·5計劃項目、科研院創(chuàng)新領軍人才項目的經(jīng)費支持下完成。部分實驗分析測試部分在四川大學分析測試中心幫助下完成。四川大學楊勁松教授和南方科技大學余沛源教授對該研究提供了寶貴意見。

來源：四川大學微信公號