近日，新研究表明，類似阿爾茨海默病的大腦中tau蛋白的沉積導(dǎo)致一種稱為酯化膽固醇的膽固醇形式的過(guò)度積累。這項(xiàng)研究由華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員進(jìn)行，發(fā)現(xiàn)降低酯化膽固醇水平有助于預(yù)防大腦損傷和行為變化。

該研究結(jié)果發(fā)表在《Neuron》雜志上，題為“Amelioration of Tau and ApoE4-linked glial lipid accumulation and neurodegeneration with an LXR agonist”。

該研究的高級(jí)作者David M. Holtzman博士表示：“這對(duì)治療具有重要意義。我們?cè)谶@項(xiàng)研究中使用的化合物存在副作用，使其不適合在人體內(nèi)使用。但如果能夠開(kāi)發(fā)一種在人腦細(xì)胞內(nèi)降低酯化膽固醇而沒(méi)有不良副作用的療法，它將成為在神經(jīng)退行性疾病中進(jìn)行測(cè)試的有望候選者?！?/p>

為了探究APOE、脂質(zhì)和腦損傷之間的聯(lián)系，研究人員研究了攜帶高風(fēng)險(xiǎn)tau基因的小鼠。這些小鼠會(huì)積累tau蛋白。這些小鼠還攜帶了第二種基因修改：它們自己的APOE基因已被移除，然后用人類APOE基因的變種替換，分別是APOE3（阿爾茨海默病平均風(fēng)險(xiǎn)）或APOE4（阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)翻倍或翻三倍），或者干脆不替換。

研究人員觀察到APOE4與大腦中脂質(zhì)代謝失調(diào)相關(guān)。在九個(gè)半月大的攜帶APOE4的tau小鼠中，與出現(xiàn)萎縮和損傷的大腦區(qū)域相同的區(qū)域也積累了過(guò)多的脂質(zhì)，且呈奇怪的模式。超過(guò)180種脂質(zhì)的水平發(fā)生改變，其中最引人注目的區(qū)別之一是這些區(qū)域的微膠質(zhì)細(xì)胞充滿了膽固醇酯。而攜帶APOE3的小鼠則沒(méi)有出現(xiàn)這種效應(yīng)。大腦脂質(zhì)的測(cè)量是與Denali Therapeutics公司的科學(xué)家合作完成的，由Gilbert Di Paolo博士領(lǐng)導(dǎo)。

Holtzman博士表示：“充滿脂質(zhì)的微膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)變得高度炎癥，并開(kāi)始分泌對(duì)大腦不利的物質(zhì)?！?/p>

他們的研究結(jié)果表明，清除脂質(zhì)可能有助于減少大腦炎癥和神經(jīng)退化。為了進(jìn)一步探討這一點(diǎn)，研究人員使用了LXR激動(dòng)劑，這是一類能降低細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)水平的實(shí)驗(yàn)性藥物。研究人員從小鼠6個(gè)月齡開(kāi)始，喂食了這種名為GW3965的藥物。在九個(gè)半月時(shí)，這些小鼠的大腦通常已經(jīng)遭受了相當(dāng)大的損傷。

接受該藥物的小鼠保留了更多的腦容積，相比之下，接受安慰劑的小鼠則沒(méi)有。它們還具有較低的tau水平，更少的炎癥細(xì)胞和炎癥，大腦中較少的突觸丟失，并且在建巢方面表現(xiàn)更好。

進(jìn)一步的調(diào)查揭示了LXR激動(dòng)劑通過(guò)上調(diào)一個(gè)名為Abca1的基因發(fā)揮作用，該基因有助于將膽固醇和其他脂質(zhì)從細(xì)胞中排出。通過(guò)遺傳方法增加Abca1水平具有與藥物治療相同的效果：減少脂質(zhì)積累、減少tau水平、減輕炎癥和減少神經(jīng)退化。

Holtzman博士表示：“令人興奮的是，在這個(gè)與人類神經(jīng)退行性疾病共享很多特征的動(dòng)物模型中，我們看到了所有這些效應(yīng)。這顯示了這種方法可能在未來(lái)治療中具有很多前景?！?/p>

在將這種方法應(yīng)用于人體之前，研究人員必須克服LXR激動(dòng)劑影響肝臟脂質(zhì)代謝的障礙。目前，化學(xué)家們正在嘗試設(shè)計(jì)沒(méi)有這種副作用的LXR激動(dòng)劑。如果取得成功，相關(guān)藥物可能不僅對(duì)大腦疾病有益，而且可能對(duì)心臟疾病產(chǎn)生積極影響。

Holtzman博士表示：“驅(qū)使免疫細(xì)胞在阿爾茨海默病中損害大腦的機(jī)制與驅(qū)使這些免疫細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化中引起血管損傷的機(jī)制非常相似。在這兩種情況下，脂質(zhì)在免疫細(xì)胞中積累，導(dǎo)致它們高度炎癥，并損害附近的組織。清除這種脂質(zhì)積累可能對(duì)人類健康產(chǎn)生雙重益處?！?/p>

參考鏈接：“Amelioration of Tau and ApoE4-linked glial lipid accumulation and neurodegeneration with an LXR agonist.”

編輯：王洪

排版：李麗