Nature發(fā)布2024年最值得關(guān)注七大技術(shù)，中國科學(xué)家新技術(shù)成果入選！-肽度TIMEDOO

2024年1月22日，《自然》雜志發(fā)布了2024年的最值得關(guān)注七大技術(shù)，其中最后一項技術(shù)中國科學(xué)家高彩霞團(tuán)隊開發(fā)的新技術(shù)成果入選。與以往不同的是，今年最顯著的變化之一是人工智能在許多激動人心的技術(shù)創(chuàng)新中占據(jù)核心地位。

1?蛋白質(zhì)設(shè)計的深度學(xué)習(xí)

20年前，位于美國西雅圖的華盛頓大學(xué)的大衛(wèi)·貝克（David Baker）教授及其團(tuán)隊取得了一項重大突破：他們利用計算工具從零開始設(shè)計了一個全新的蛋白質(zhì)。這個名為‘Top7’的蛋白按照預(yù)測的方式折疊，但它是惰性的，沒有執(zhí)行任何有意義的生物功能。如今，全新蛋白質(zhì)設(shè)計已經(jīng)發(fā)展成為一個實用的工具，用于生成定制的酶和其他蛋白質(zhì)。“這是一個巨大的推動力，”與貝克團(tuán)隊合作設(shè)計基于蛋白質(zhì)的疫苗和藥物傳遞載體的華盛頓大學(xué)生物化學(xué)家尼爾·金說道，“一年半前還不可能的事情，現(xiàn)在你只需去做?！?strong>這一進(jìn)展的許多原因歸結(jié)于日益龐大的數(shù)據(jù)集，將蛋白質(zhì)序列與結(jié)構(gòu)相聯(lián)系。但深度學(xué)習(xí)，一種人工智能（AI）形式，也變得至關(guān)重要?！盎谛蛄小钡牟呗允褂昧讼馛hatGPT這樣的大型語言模型（LLMs），將蛋白質(zhì)序列視為包含多肽‘詞語’的文檔。通過這些算法，研究人員可以識別出構(gòu)建真實世界蛋白質(zhì)的架構(gòu)規(guī)律。“它們真的學(xué)到了隱藏的語法，”西班牙巴塞羅那分子生物學(xué)研究所的蛋白質(zhì)生物化學(xué)家諾埃利亞·費(fèi)魯茲表示。2022年，她的團(tuán)隊開發(fā)了一個名為ProtGPT2的算法，該算法在實驗室中生產(chǎn)時始終產(chǎn)生折疊穩(wěn)定的合成蛋白質(zhì)。費(fèi)魯茲還共同開發(fā)了一種名為ZymCTRL的工具，利用序列和功能數(shù)據(jù)設(shè)計天然酶家族的成員?；谛蛄械姆椒梢栽诂F(xiàn)有蛋白質(zhì)特征的基礎(chǔ)上構(gòu)建和調(diào)整新的框架，但對于定制結(jié)構(gòu)元素或功能的設(shè)計，例如以可預(yù)測方式結(jié)合特定目標(biāo)的能力，它們的效果較差。而“基于結(jié)構(gòu)”的方法更適用于這一點(diǎn)，2023年也取得了這類蛋白質(zhì)設(shè)計算法的顯著進(jìn)展。其中一些最復(fù)雜的方法使用‘?dāng)U散’模型，這也是圖像生成工具如DALL-E的基礎(chǔ)。這些算法最初被訓(xùn)練用于從大量真實結(jié)構(gòu)中去除計算機(jī)生成的噪音；通過學(xué)習(xí)區(qū)分真實的結(jié)構(gòu)元素和噪音，它們獲得了形成生物合理的、用戶定義的結(jié)構(gòu)的能力。

貝克實驗室開發(fā)的RFdiffusion軟件和馬薩諸塞州桑默維爾Generate Biomedicines公司的Chroma工具利用了這一策略，取得了顯著的效果。例如，貝克的團(tuán)隊正在使用RFdiffusion工程新型蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)可以與感興趣的目標(biāo)形成緊密的界面，產(chǎn)生“完美符合表面”的設(shè)計。RFdiffusion的新版本甚至允許設(shè)計師在計算上塑造蛋白質(zhì)，使其圍繞非蛋白質(zhì)目標(biāo)，如DNA、小分子，甚至金屬離子。

2?深度換臉檢測

隨著可生成人工智能算法的公開化，制作逼真但完全虛構(gòu)的圖像、音頻和視頻變得越來越簡單。盡管這為人們提供了有趣的娛樂選擇，但在多場地發(fā)生的地緣政治沖突和即將到來的美國總統(tǒng)選舉之際，武器化媒體操縱的機(jī)會也屢見不鮮。紐約布法羅大學(xué)的計算機(jī)科學(xué)家Siwei Lyu表示，他已經(jīng)看到了與以色列-哈馬斯沖突相關(guān)的許多人工智能生成的“深度偽造”圖像和音頻。這只是一場高風(fēng)險的貓鼠游戲，人工智能用戶制作欺騙性內(nèi)容，而李思維和其他媒體取證專家努力檢測和攔截它。解決方案之一是讓生成人工智能的開發(fā)者在模型輸出中嵌入隱藏信號，形成內(nèi)容的水印。其他策略集中在內(nèi)容本身。例如，某些篡改視頻會用另一位公眾人物的面部特征替換掉原有特征，新算法能夠識別替換特征邊界的痕跡。外耳的獨(dú)特褶皺也可顯示出面部和頭部之間的不匹配，而牙齒的不規(guī)則性可顯示出編輯口型同步視頻的跡象，其中一個人的嘴巴被數(shù)字處理，說出主體未說過的內(nèi)容。AI生成的照片也帶來難題，且不斷變化。2019年，那不勒斯弗雷德里科二世大學(xué)的媒體取證專家路易莎·維爾多利瓦（Luisa Verdoliva）協(xié)助開發(fā)了FaceForensics++，用于檢測多個常用軟件處理的臉部圖像。但圖像取證方法因主體和軟件而異，通用性是一個挑戰(zhàn)。“你不能有一個單一的通用檢測器——這非常困難，”她說。實施也面臨挑戰(zhàn)。美國國防高級研究計劃局（DARPA）的語義取證（SemaFor）項目雖然開發(fā)了實用工具箱用于深度偽造分析，但主要社交媒體網(wǎng)站并未定期使用。增加對這類工具的訪問或有助于推動采用，為此，Siwei Lyu的團(tuán)隊開發(fā)了DeepFake-O-Meter，這是一個集中的公共算法庫，可以從不同角度分析視頻內(nèi)容以嗅探深度偽造內(nèi)容。這些資源有助于解決問題，但對抗人工智能生成的虛假信息的戰(zhàn)斗可能將持續(xù)多年。

3?腦機(jī)接口

Nature發(fā)布2024年最值得關(guān)注七大技術(shù)，中國科學(xué)家新技術(shù)成果入選！-肽度TIMEDOO
△腦機(jī)接口技術(shù)讓Pat Bennett(坐著)重新開始說話
帕特·貝內(nèi)特（Pat Bennett）的生活曾經(jīng)受到運(yùn)動神經(jīng)元病的影響，也被稱為肌萎縮側(cè)索硬化癥。這使得她的言語速度較慢，有時候還會出現(xiàn)使用錯誤詞語的情況。然而，這一切都發(fā)生在她無法通過口頭表達(dá)自己的時期。幸運(yùn)的是，貝內(nèi)特的生活改變得歸功于由斯坦福大學(xué)神經(jīng)科學(xué)家弗朗西斯·威利特和美國BrainGate聯(lián)盟團(tuán)隊開發(fā)的先進(jìn)腦機(jī)接口（BCI）設(shè)備。為了幫助貝內(nèi)特重拾語言能力，威利特和他的同事在她的大腦中植入了電極，用于追蹤神經(jīng)活動。接著，通過深度學(xué)習(xí)算法，科學(xué)家們成功將這些神經(jīng)信號翻譯成了語言。在經(jīng)過幾周的系統(tǒng)訓(xùn)練后，貝內(nèi)特竟然能夠以每分鐘62個單詞的速度說話，她的詞匯量高達(dá)125,000個詞匯，超過了普通英語說話者的兩倍。這對于一個之前無法通過語言表達(dá)的個體來說，無疑是一個驚人的成就。值得一提的是，類似BrainGate的試驗不僅僅是一例。在過去的幾年里，各種研究表明，BCI技術(shù)對于幫助那些受到嚴(yán)重神經(jīng)損傷的人恢復(fù)失去的技能、實現(xiàn)更大獨(dú)立性方面取得了顯著進(jìn)展。這其中，對各種神經(jīng)病癥患者大腦功能的深入了解起到了關(guān)鍵作用。而機(jī)器學(xué)習(xí)驅(qū)動的分析方法則進(jìn)一步加強(qiáng)了對電極放置和信號解讀的認(rèn)識。

除了在神經(jīng)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用，研究人員還將基于人工智能的語言模型用于更快速地解釋患者試圖傳達(dá)的信息。這種“大腦自動完成”的核心組成部分在不同研究中都得到了應(yīng)用，取得了令人矚目的成果。

總體而言，BCI技術(shù)的不斷發(fā)展為那些面臨嚴(yán)重殘疾的患者帶來了新的希望。而隨著技術(shù)的演進(jìn)，科學(xué)家們看到了將其應(yīng)用于治療中度認(rèn)知障礙和心理健康狀況的潛力。霍奇伯格教授認(rèn)為，這種由腦-計算機(jī)接口啟發(fā)的閉環(huán)神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)可能對更廣泛的人群產(chǎn)生巨大幫助。

Nature發(fā)布2024年最值得關(guān)注七大技術(shù)，中國科學(xué)家新技術(shù)成果入選！-肽度TIMEDOO

4?超分辨率顯微技術(shù)

2014年，Stefan Hell、Eric Betzig和William Moerner因突破光學(xué)顯微鏡“衍射極限”獲得諾貝爾化學(xué)獎，將空間分辨率提高至幾十納米。然而，科學(xué)家們渴望更高分辨率，近期取得重要進(jìn)展。德國普蘭格的Max Planck團(tuán)隊于2022年底推出MINSTED方法，使用專業(yè)光學(xué)顯微鏡可以以2.3埃的精度解析單個熒光標(biāo)簽。較新的RESI方法使用傳統(tǒng)顯微鏡在標(biāo)準(zhǔn)熒光顯微鏡下解析DNA鏈上的個別堿基對，展示?ngstr?m級分辨率。
Nature發(fā)布2024年最值得關(guān)注七大技術(shù)，中國科學(xué)家新技術(shù)成果入選！-肽度TIMEDOO
△一種稱為 RESI 的成像形式可以對 DNA 中的單個堿基對進(jìn)行成像。圖片來源：Nature
來自哥廷根大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的科學(xué)家團(tuán)隊開發(fā)的ONE顯微鏡通過將樣本中的蛋白質(zhì)與水凝膠基質(zhì)化學(xué)耦合，使蛋白質(zhì)分解，再擴(kuò)展水凝膠體積1000倍，實現(xiàn)了在標(biāo)準(zhǔn)共聚焦顯微鏡下解析相隔幾納米特征的能力。這些超分辨率顯微鏡方法的進(jìn)步為科學(xué)家提供了更深入地研究生物分子和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的能力。從個體蛋白質(zhì)的構(gòu)象動態(tài)到蛋白質(zhì)異構(gòu)障礙的診斷，這些技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)研究中具有巨大潛力?？茖W(xué)家們對未來進(jìn)一步提高空間分辨率的可能性充滿期待，這也許只是超分辨率領(lǐng)域的開始。

5?細(xì)胞圖譜

Nature發(fā)布2024年最值得關(guān)注七大技術(shù)，中國科學(xué)家新技術(shù)成果入選！-肽度TIMEDOO
△人肺細(xì)胞圖譜描述了不同的細(xì)胞類型及其調(diào)節(jié)方式。圖片來源：Nature
人體細(xì)胞圖譜項目像是為身體打造了一張谷歌地圖。谷歌地圖能幫你找到咖啡館，而細(xì)胞圖譜則可以幫助生物學(xué)家們了解身體內(nèi)部的復(fù)雜結(jié)構(gòu)。最大的項目之一是人類細(xì)胞圖譜（HCA）。它由英國威康薩研究所的薩拉·泰克曼和美國Genentech公司的阿維夫·雷格夫于2016年發(fā)起，有來自近百個國家的3000名科學(xué)家，合作處理來自1萬名捐贈者的組織樣本。此外，還有美國國立衛(wèi)生研究院資助的其他項目，如Human BioMolecular Atlas Program（HuBMAP）和Brain Research through Advancing Innovative Neurotechnologies（BRAIN）倡議下的Cell Census Network（BICCN），以及由艾倫研究所資助的Allen腦細(xì)胞圖譜。這些項目得益于分析工具的發(fā)展，這些工具能夠在單細(xì)胞水平解讀分子內(nèi)容。通過這些技術(shù)，科學(xué)家們?nèi)〉昧松善鞴偬禺愋詧D譜的進(jìn)展。例如，HCA去年發(fā)布了對人類肺部的綜合分析。泰克曼表示，這種清晰的肺部圖譜對了解肺部疾病如纖維化、腫瘤以及COVID-19等具有指導(dǎo)作用。盡管還有大量工作需要完成，但這些細(xì)胞圖譜一旦完成，將為醫(yī)學(xué)研究提供無價的資源。泰克曼預(yù)測，這些圖譜將用于指導(dǎo)藥物研發(fā)，而其他科學(xué)家則希望通過圖譜了解細(xì)胞環(huán)境對疾病的影響。

6?納米3D打印

納米尺度的世界充滿了奇妙和有趣的事物，而科學(xué)家們正在利用這個特性制造輕巧且功能獨(dú)特的材料。他們使用激光進(jìn)行“光聚合”來精確制作這些納米材料，近年來，他們在克服一些難題上取得了進(jìn)展。首先是速度問題，通過新的方法，科學(xué)家們加快了組裝納米結(jié)構(gòu)的速度，比之前快了一千倍。其次，不同于一些常見的3D打印方法，這種技術(shù)可以更靈活地使用各種材料，甚至包括金屬。最后，雖然之前的設(shè)備價格昂貴，但現(xiàn)在科學(xué)家們也在研究更便宜、更緊湊的激光系統(tǒng)。這項技術(shù)的發(fā)展有望在未來為我們帶來更先進(jìn)的材料，比如更耐用的防彈衣或者飛機(jī)外層。
Nature發(fā)布2024年最值得關(guān)注七大技術(shù)，中國科學(xué)家新技術(shù)成果入選！-肽度TIMEDOO

7?大片段DNA插入

2023年末，美英監(jiān)管機(jī)構(gòu)首次批準(zhǔn)了CRISPR基因編輯療法，用于治療鐮刀細(xì)胞病和依賴輸血的β-地中海貧血，這標(biāo)志著基因編輯正式邁入臨床應(yīng)用的新時代。CRISPR及其衍生技術(shù)通過使用短的可編程RNA將DNA切割酶（如Cas9）引導(dǎo)到特定的基因組位點(diǎn)。這些技術(shù)通常用于實驗室中，用于關(guān)閉缺陷基因和引入小的序列變化。然而，精確地插入跨越數(shù)千個核苷酸的較大DNA序列是一項具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)。為解決這一問題，科學(xué)家們正在嘗試不同的方法，以實現(xiàn)對缺陷基因關(guān)鍵部分的替換或插入完全功能的基因序列。在斯坦福大學(xué)的分子遺傳學(xué)家Le Cong的研究團(tuán)隊中，科學(xué)家們正在研究一種稱為單鏈退火蛋白（SSAPs）的病毒衍生分子，這種分子介導(dǎo)DNA的重組。通過將SSAPs與已禁用Cas9的CRISPR–Cas系統(tǒng)結(jié)合，研究人員成功實現(xiàn)了對人類基因組的精確定位插入長達(dá)2千堿基的DNA。另一種方法利用了稱為prime editing的CRISPR方法，引入短的“著陸墊”序列，選擇性地招募酶，再將大DNA片段精確地剪接到基因組中。在麻省理工學(xué)院，研究人員首次描述了可編程靶向元素介導(dǎo)的prime editing（PASTE）方法，這種方法可以精確插入長達(dá)36千堿基的DNA。PASTE尤其有望在離體修改患者細(xì)胞方面發(fā)揮作用，而底層的prime-editing技術(shù)已經(jīng)在進(jìn)行臨床研究。
Nature發(fā)布2024年最值得關(guān)注七大技術(shù)，中國科學(xué)家新技術(shù)成果入選！-肽度TIMEDOO
△高彩霞照片
這些技術(shù)不僅局限于人類健康領(lǐng)域。中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所高彩霞開發(fā)了一種名為PrimeRoot的方法，使用prime editing引入特定的靶點(diǎn)位點(diǎn)，這些靶點(diǎn)位點(diǎn)可用于在水稻和玉米中插入長達(dá)20千堿基的DNA。這種技術(shù)被認(rèn)為可能廣泛應(yīng)用于為作物賦予疾病和病原體抗性，延續(xù)了CRISPR基因編輯植物的創(chuàng)新浪潮。隨著這些突破性技術(shù)的出現(xiàn)，基因編輯正朝著更為精準(zhǔn)和高效的方向邁進(jìn)，為治療遺傳性疾病和改善作物品質(zhì)提供了新的可能性。這一切預(yù)示著基因編輯將在未來扮演著越來越重要的角色，為人類健康和農(nóng)業(yè)生產(chǎn)帶來福音。
編輯：王洪排版：李麗參考文獻(xiàn)：1.https://www.nature.com/articles/d41586-024-00173-x

2.Ferruz, N., Schmidt, S. & H?cker, B. Nature Commun. 13, 4348 (2022).

3.Munsamy, G., Lindner, S., Lorenz, P. & Ferruz, N. ZymCTRL: A Conditional Language Model for the Controllable Generation of Artificial Enzymes (MLSB, 2022).

4.Ingraham, J. B. et al. Nature 623, 1070–1078 (2023).

5.Krishna, R. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2023.10.09.561603 (2023).

6.R?ssler, A. et al. Preprint at https://arxiv.org/abs/1901.08971 (2019).

7.Li, Y., Zhang, C., Sun, P., Qi, H. & Lyu, S. Preprint at https://arxiv.org/abs/2103.02018 (2021).

8.Yarnall, M. T. N. et al. Nature Biotechnol. 41, 500–512 (2023).

9.Sun, C. et al. Nature Biotechnol. https://doi.org/10.1038/s41587-023-01769-w (2023).

10.Willett, F. R. et al. Nature 620, 1031–1036 (2023).

11.Metzger, S. L. et al. Nature 620, 1037–1046 (2023).

12.Sharlene, N. et al. Science 372, 831–836 (2021).

13.Weber, M. et al. Nature Biotechnol. 41, 569–576 (2023).

14.Reinhardt, S. C. M. et al. Nature 617, 711–716 (2023).

15.Shaib, A. H. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2022.08.03.502284 (2023).

16.Sikkema, L. et al. Nature Med. 29, 1563–1577 (2023).

17.Saha, S. K. et al. Science 366, 105–109 (2019).

18.Ouyang, W. et al. Nature Commun. 14, 1716 (2023).

19.Saccone, M. A. et al. Nature 612, 685–690 (2022).

20.Hahn, V. et al. Nature Photon. 16, 784–791 (2022).