當(dāng)細(xì)胞暴露在陽光下時(shí)，往往我們首先想到的是DNA受到的傷害。然而，細(xì)胞中的RNA同樣容易受到紫外線的損傷，而這一點(diǎn)往往被人們忽視。UV損傷的RNA會(huì)導(dǎo)致RNA蛋白和RNA-RNA交聯(lián)，從而擾亂RNA的處理和蛋白質(zhì)的合成，可能對(duì)健康產(chǎn)生有害影響。

幸運(yùn)的是，馬克斯·普朗克免疫生物學(xué)和表觀遺傳學(xué)研究所的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，UV損傷的RNA可以被應(yīng)激顆粒所隔離。這些顆粒由一個(gè)名為DHX9的雙鏈RNA解旋酶形成，并且會(huì)連同受損的RNA一起傳遞給子細(xì)胞。通常情況下，DHX9會(huì)留在細(xì)胞核內(nèi)，除非細(xì)胞暴露在紫外輻射下，這也解釋了為什么DHX9應(yīng)激顆粒在母細(xì)胞中沒有被觀察到的原因。

據(jù)《Cell》雜志報(bào)道，科學(xué)家們開發(fā)了一種名為熒光活化非膜凝聚物分離（FANCI）的實(shí)驗(yàn)方法。該方法利用流式細(xì)胞術(shù)對(duì)固定和超聲破碎的細(xì)胞裂解液進(jìn)行排序，以純化應(yīng)激顆粒（SGs）。

《Cell》文章的高級(jí)作者，馬克斯·普朗克免疫生物學(xué)和表觀遺傳學(xué)研究所的研究組長(zhǎng)和主任Asifa Akhtar博士回憶說，當(dāng)她的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)DHX9可以在細(xì)胞核外形成液滴時(shí)感到驚訝。她說這就像是“在沙漠中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)巨大的雪球”。

DHX9顆粒形成在細(xì)胞外核并不是科學(xué)家們唯一的驚喜。最初，科學(xué)家們懷疑DHX9顆粒是一種對(duì)抗DNA損傷的防御機(jī)制?！芭c這一假設(shè)相反，我們發(fā)現(xiàn)DHX9顆粒并不是由各種形式的DNA損傷刺激引發(fā)的，”該研究的第一作者、普朗克免疫生物學(xué)和表觀遺傳學(xué)研究所的研究人員周軼龍博士說?！斑@促使我們深入研究真正的觸發(fā)因素。”

利用他們的FANCI技術(shù)，研究人員發(fā)現(xiàn)DHX9應(yīng)激顆粒充斥著受損的RNA?！叭藗兘?jīng)常低估紫外光對(duì)RNA的損傷效應(yīng)，因?yàn)槠鋵?duì)DNA的影響更為突出，”Akhtar指出?！艾F(xiàn)在，我們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)優(yōu)雅的機(jī)制，即細(xì)胞如何利用DHX9顆粒將有害的紫外損傷RNA隔離和中和?！?/p>

“DHX9顆粒促進(jìn)細(xì)胞存活，并誘導(dǎo)雙鏈RNA相關(guān)的免疫應(yīng)答和翻譯抑制，使其與經(jīng)典的SGs有所區(qū)別，后者是在翻譯終止之后組裝的，”《Cell》文章的作者們指出?！癉HX9調(diào)節(jié)DHX9顆粒中的雙鏈RNA豐度并促進(jìn)細(xì)胞的存活?！?/p>

當(dāng)細(xì)胞檢測(cè)到紫外暴露引起的RNA損傷時(shí)，它們會(huì)迅速將受損分子困在DHX9顆粒中，從而防止它們?cè)斐蛇M(jìn)一步的傷害。這種保護(hù)機(jī)制有效地限制了損傷，確保它不會(huì)在細(xì)胞內(nèi)無法控制地蔓延，引發(fā)更多混亂。

“更令我們著迷的是，帶有DHX9顆粒的細(xì)胞總是成對(duì)出現(xiàn)，”周軼龍說道?！斑@表明顆粒并不是在原始的受損母細(xì)胞中形成的，而是在新生的子細(xì)胞中后來才形成的?！?/p>

這一假設(shè)經(jīng)過了活細(xì)胞視頻成像的確認(rèn)?！澳憧梢郧宄乜吹紻HX9通常駐留在細(xì)胞核中，”周軼龍指出?！暗诩?xì)胞分裂后不久，當(dāng)兩個(gè)子細(xì)胞形成時(shí)，它會(huì)在細(xì)胞質(zhì)中聚集成液滴?！?/p>

有趣的是，阻止子細(xì)胞中DHX9顆粒的形成會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的細(xì)胞死亡，這突顯了子細(xì)胞發(fā)現(xiàn)并將其祖先的受損RNA存放在DHX9顆粒中的能力?！斑@個(gè)過程就像是清除畫布，讓新一代的細(xì)胞在開始自己的旅程時(shí)不再攜帶前一代的負(fù)擔(dān)，”Akhtar觀察到。

（這張HeLa細(xì)胞的免疫熒光顯微照片顯示，紫外線誘導(dǎo)RNA損傷后，蛋白質(zhì)DHX9(綠色)和G3BP1(紅色)在細(xì)胞質(zhì)中形成應(yīng)激顆粒。DHX9也存在于細(xì)胞核中(細(xì)胞核顯示為藍(lán)色)。[免疫生物學(xué)和表觀遺傳學(xué)MPI，Akhtar]）

了解我們的子細(xì)胞如何抵御紫外誘導(dǎo)的母源RNA損傷不僅加深了我們對(duì)細(xì)胞周期的理解，還為醫(yī)學(xué)研究開辟了新的可能性。例如，曬傷、神經(jīng)退行性疾病和癌癥等疾病與RNA平衡紊亂和細(xì)胞周期異常密切相關(guān)。

Akhtar博士總結(jié)道：“更好地理解新生成的細(xì)胞如何選擇性地識(shí)別和降解受損的RNA，可能會(huì)為RNA管理不善或應(yīng)激反應(yīng)失調(diào)的疾病開發(fā)新的治療靶點(diǎn)?！?/p>

這一發(fā)現(xiàn)不僅深化了我們對(duì)細(xì)胞生命周期的理解，還為未來的醫(yī)學(xué)研究提供了新的方向。通過理解細(xì)胞如何應(yīng)對(duì)外部環(huán)境的壓力和損傷，我們可以更好地預(yù)防和治療與RNA相關(guān)的疾病。

在這個(gè)充滿新奇和突破的發(fā)現(xiàn)背后，是科學(xué)家們的不懈努力和持續(xù)探索。他們利用先進(jìn)的技術(shù)和創(chuàng)新的方法，揭示了細(xì)胞內(nèi)部復(fù)雜而精密的機(jī)制，為人類健康的未來打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)：https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0092867424002319

編輯：王洪

排版：李麗