癌細(xì)胞不僅能夠形態(tài)轉(zhuǎn)變，還能夠狀態(tài)轉(zhuǎn)變。即，它們能夠體現(xiàn)出不同的細(xì)胞狀態(tài)或類型，這些狀態(tài)具有不同程度的可塑性和遺傳性。當(dāng)癌細(xì)胞表現(xiàn)出高度的可塑性時(shí)，腫瘤細(xì)胞群體的多樣性會增加，抑制癌癥的難度隨之加大。這意味著，隨著細(xì)胞類型的繁殖，一些新出現(xiàn)的細(xì)胞類型將會增強(qiáng)治療抵抗力和轉(zhuǎn)移能力。

目前，對于細(xì)胞可塑性的理解主要是定性的。然而，現(xiàn)在有了一種定量分析工具——性狀遺傳性譜系分析（PATH）。該工具能夠?qū)δ[瘤細(xì)胞樣本中的每種細(xì)胞狀態(tài)進(jìn)行可塑性量化，依據(jù)是某一狀態(tài)的細(xì)胞產(chǎn)生繼承相同狀態(tài)的后代細(xì)胞的頻率。那些不太可能被繼承的細(xì)胞狀態(tài)被視為更具可塑性。

PATH是由威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院的Dan A. Landau博士及其團(tuán)隊(duì)開發(fā)的。他們在《自然遺傳學(xué)》上發(fā)表了名為《定義細(xì)胞表型的遺傳性、可塑性和轉(zhuǎn)變動態(tài)的體細(xì)胞進(jìn)化》的文章，描述了如何利用PATH量化細(xì)胞狀態(tài)的遺傳性與可塑性，并從單細(xì)胞譜系追蹤數(shù)據(jù)中推斷細(xì)胞狀態(tài)的轉(zhuǎn)變與增殖動態(tài)。

在一項(xiàng)針對胰腺癌小鼠模型的研究中，研究團(tuán)隊(duì)觀察到了上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)變光譜兩端的遺傳性，以及在中間狀態(tài)下更高的可塑性。對于原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了干細(xì)胞樣細(xì)胞與間充質(zhì)樣細(xì)胞之間的雙向轉(zhuǎn)變，且在這一過程中，星形膠質(zhì)細(xì)胞樣狀態(tài)作為一個(gè)重要的中介狀態(tài)。此外，他們還通過對急性淋巴細(xì)胞白血病的單細(xì)胞全基因組測序重建了譜系，明確了與遺傳驅(qū)動因子相關(guān)的B細(xì)胞分化狀態(tài)的遺傳性。

通過PATH，科學(xué)家們能夠量化來自動物模型和人類患者的腫瘤細(xì)胞的可塑性，發(fā)現(xiàn)了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的一個(gè)過渡細(xì)胞狀態(tài)。

Landau博士表示：“可塑性是癌癥擴(kuò)散和治療抵抗的重要推動因素，我們期望這個(gè)新工具能夠?yàn)槲覀兲峁@些過程的關(guān)鍵見解，進(jìn)而更有效地對抗癌癥?！北狙芯康墓餐谝蛔髡甙ú┦亢驤oshua Schiffman、MD-PhD學(xué)生Andrew D’Avino和博士后Tamara Prieto。

在生命的早期階段，可塑性是正常且普遍的，細(xì)胞從胚胎干細(xì)胞狀態(tài)逐漸成熟為功能高度專門化的狀態(tài)。成熟組織中也需要一定程度的可塑性來進(jìn)行修復(fù)和維護(hù)。然而，癌細(xì)胞卻往往劫持這些潛在的可塑性機(jī)制，具有更高可塑性的癌癥通常更難以成功治療。

為了研究可塑性如何促使細(xì)胞譜系的分支（即體細(xì)胞進(jìn)化），研究人員需要單細(xì)胞譜系追蹤數(shù)據(jù)。這通常需要使用DNA標(biāo)記來顯示哪些細(xì)胞源自同一母細(xì)胞。此外，研究人員還需要關(guān)于單個(gè)細(xì)胞狀態(tài)的信息，這可以根據(jù)研究者的需求進(jìn)行定義。

“這可以基于細(xì)胞的基因活動模式、表面受體、腫瘤中的空間位置，或者任何你能想到的方式?！?Schiffman說道。

研究團(tuán)隊(duì)在胰腺腫瘤的分析中展示了PATH的應(yīng)用，揭示了這些腫瘤如何利用一種名為上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)變的可塑性形式，獲取遷移特性，從而促進(jìn)轉(zhuǎn)移。

Schiffman表示：“早已知道在中間狀態(tài)存在轉(zhuǎn)變，但具體情況并不清楚。我們能夠提供更清晰的動態(tài)圖景?！?/p>

同樣，針對人類患者的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞，基于PATH的分析顯示腫瘤細(xì)胞在更干細(xì)胞樣與間充質(zhì)狀態(tài)之間來回切換，使用類似星形膠質(zhì)細(xì)胞的狀態(tài)作為關(guān)鍵中介狀態(tài)。最后，團(tuán)隊(duì)對白血病患者的惡性B細(xì)胞進(jìn)行的PATH增強(qiáng)分析發(fā)現(xiàn)，某些DNA突變與一種相對可塑的干細(xì)胞樣狀態(tài)之間存在顯著關(guān)聯(lián)。

總的來說，研究人員表示，PATH為研究腫瘤發(fā)展提供了一個(gè)非常有用的新框架。Landau、Schiffman及其同事展望了PATH在臨床中的多種應(yīng)用，包括基于腫瘤樣本中可塑性程度的預(yù)后測試——可塑性越高，腫瘤侵襲性越強(qiáng)。此外，研究人員還計(jì)劃在不同治療前后對腫瘤樣本進(jìn)行PATH分析，以確定哪些治療可以降低腫瘤細(xì)胞的可塑性。

參考文獻(xiàn)：https://www.nature.com/articles/s41588-024-01920-6

編輯：王洪

排版：李麗