中山大學(xué)腫瘤防治中心主任醫(yī)師牟永告/陳麗昆團(tuán)隊與合作者，通過全球最大規(guī)模的肺癌原發(fā)灶和腦轉(zhuǎn)移配對臨床腫瘤組織樣本多組學(xué)分析，系統(tǒng)揭示了肺癌腦轉(zhuǎn)移獨(dú)特的分子機(jī)制與微環(huán)境特征，為精準(zhǔn)治療帶來新思路。相關(guān)成果近日發(fā)表于?《基因組醫(yī)學(xué)》（Genome Medicine）。

論文第一作者、中山大學(xué)腫瘤防治中心神經(jīng)外科副主任醫(yī)師段昊表示，作為肺癌患者中常見的高致死性并發(fā)癥，肺癌腦轉(zhuǎn)移的現(xiàn)有治療手段效果有限，亟需創(chuàng)新療法。

據(jù)介紹，牟永告/陳麗昆團(tuán)隊聯(lián)合香港大學(xué)教授張高團(tuán)隊、四川大學(xué)華西醫(yī)院教授劉倫旭團(tuán)隊等多家醫(yī)療科研機(jī)構(gòu)，通過對154例患者的肺癌原發(fā)灶和腦轉(zhuǎn)移的基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和代謝組數(shù)據(jù)進(jìn)行整合分析，全面揭示了這些病灶的突變特征及分子機(jī)制。分析顯示，部分基因突變（如TP53和EGFR）在原發(fā)性肺癌和腦轉(zhuǎn)移病灶中高度一致，但腦轉(zhuǎn)移病灶表現(xiàn)出顯著更高的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性，這種特征可能有助于癌細(xì)胞在腦中的適應(yīng)性生存和耐藥性。

研究進(jìn)一步揭示了肺癌腦轉(zhuǎn)移的代謝與免疫微環(huán)境特征，發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移病灶的線粒體代謝尤其是氧化磷酸化通路顯著活躍，而腫瘤免疫微環(huán)境則顯示出明顯的抑制特性。這種獨(dú)特的“代謝脆弱性”讓研究團(tuán)隊找到了潛在的治療突破口。實驗驗證表明，使用靶向氧化磷酸化的藥物能夠有效誘導(dǎo)腦轉(zhuǎn)移病灶中的腫瘤細(xì)胞凋亡并顯著抑制其增殖，展示了對這一特殊代謝途徑進(jìn)行治療干預(yù)的潛力。

基于上述發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊進(jìn)一步探索了氧化磷酸化抑制劑與抗PD-1免疫療法聯(lián)合治療的效果。結(jié)果表明，這一創(chuàng)新的組合療法顯著延長了肺癌腦轉(zhuǎn)移小鼠模型的生存期，展現(xiàn)了靶向代謝與免疫微環(huán)境雙管齊下的療效優(yōu)勢。這種個體化的聯(lián)合治療策略不僅改善了治療效果，更為臨床試驗開辟了新思路。

“希望針對氧化磷酸化的治療策略能在臨床上進(jìn)一步驗證，造福更多患者?！闭撐墓餐ㄓ嵶髡吣灿栏姹硎?，該研究讓我們更深入地理解了肺癌腦轉(zhuǎn)移的代謝與免疫微環(huán)境特征，也為未來的精準(zhǔn)治療提供了參考。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1186/s13073-024-01410-8

來源：《基因組醫(yī)學(xué)》