帕金森病（PD）是全球第二常見的神經(jīng)退行性疾病，僅次于阿爾茨海默病，呈現(xiàn)人數(shù)多、負(fù)擔(dān)重、危害大這三大特點(diǎn)。據(jù)估計(jì)，到2040年，全球PD患病人數(shù)將達(dá)到1300萬，其中約一半病人在我國。然而，傳統(tǒng)藥物和手術(shù)治療都僅能針對PD的癥狀進(jìn)行治療，無法延緩疾病進(jìn)展。

在人口老齡化日益加劇的今天，找到PD致病的深層原因并開展針對性治療，不僅僅是一個(gè)科學(xué)問題，更是一個(gè)社會(huì)議題。

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院教授郁金泰團(tuán)隊(duì)聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)轉(zhuǎn)化研究院教授袁鵬團(tuán)隊(duì)、中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所研究員劉聰團(tuán)隊(duì)，首次發(fā)現(xiàn)了PD全新治療靶點(diǎn)FAM171A2，并找到了潛在的小分子藥物，有望從疾病早期對帕金森病進(jìn)行干預(yù)，延緩疾病進(jìn)展。2月21日，相關(guān)研究發(fā)表于《科學(xué)》。

研究團(tuán)隊(duì)合影，郁金泰（左三）、袁鵬（左五）、劉聰（左二）、吳凱敏（左四）。

中國科學(xué)院院士、復(fù)旦大學(xué)科學(xué)技術(shù)研究院院長彭慧勝表示：“復(fù)旦大學(xué)一直致力于做頂天立地的研究，既要挑破天，也要扎牢地，將兩者有機(jī)結(jié)合。這項(xiàng)進(jìn)展不僅在科學(xué)發(fā)現(xiàn)上意義重大，也具有臨床應(yīng)用價(jià)值，將在很大程度上提高病人的生活?！?/p>

從0到1，發(fā)現(xiàn)原始創(chuàng)新靶點(diǎn)

以往研究顯示，病理性α-突觸核蛋白是PD的關(guān)鍵致病蛋白，當(dāng)其發(fā)生錯(cuò)誤折疊并聚集在一起時(shí)，會(huì)破壞神經(jīng)元正常功能，并致使神經(jīng)元死亡。此外，病理性α-突觸核蛋白還會(huì)像“種子”一樣播散，入侵鄰近的正常神經(jīng)元，誘導(dǎo)更多腦區(qū)α-突觸核蛋白聚集和神經(jīng)元死亡。

當(dāng)致病蛋白傳播到中腦黑質(zhì)區(qū)域時(shí)，可導(dǎo)致多巴胺能神經(jīng)元死亡，從而出現(xiàn)動(dòng)作遲緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直等運(yùn)動(dòng)癥狀；傳播到大腦皮層時(shí)，則會(huì)出現(xiàn)記憶力下降等認(rèn)知障礙癥狀。

郁金泰介紹：“PD病人的臨床病程長達(dá)10~20年時(shí)間，在出現(xiàn)典型的運(yùn)動(dòng)癥狀前的幾年間，就已經(jīng)出現(xiàn)了病理性α-突觸核蛋白聚集的情況，如果能及早發(fā)現(xiàn)，就可以更早地對疾病進(jìn)行干預(yù)，延緩PD的發(fā)病進(jìn)程。”

為此，郁金泰帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)，首先從大規(guī)模人群的全基因組關(guān)聯(lián)分析中發(fā)現(xiàn)了帕金森病風(fēng)險(xiǎn)基因——FAM171A2，其功能此前從未被報(bào)道過。

通過PD患者臨床樣本分析及一系列體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了神經(jīng)元膜受體FAM171A2蛋白是促進(jìn)病理性α-突觸核蛋白傳播的關(guān)鍵。在神經(jīng)元細(xì)胞膜上，F(xiàn)AM171A2像“智能識別門”一樣，可選擇性地結(jié)合病理性α-突觸核蛋白，并攜帶其進(jìn)入到神經(jīng)元中，誘導(dǎo)神經(jīng)元內(nèi)單體形式的α-突觸核蛋白發(fā)生錯(cuò)誤折疊，造成神經(jīng)元死亡和其在神經(jīng)元間的傳播。值得一提的是，當(dāng)敲除小鼠神經(jīng)元上的FAM171A2時(shí)，小鼠帕金森樣癥狀顯著被緩解。

FAM171A2作用機(jī)理圖示。

進(jìn)一步地，研究團(tuán)隊(duì)利用蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測和虛擬篩選技術(shù)，從7000余種小分子化合物中成功找到了一種小分子，可有效抑制FAM171A2蛋白和病理性α-突觸核蛋白結(jié)合，并抑制多巴胺能神經(jīng)元對該致病蛋白纖維的攝取。

《科學(xué)》雜志審稿人指出，識別病理性α-突觸核蛋白聚集體的神經(jīng)元受體是PD研究領(lǐng)域的“圣杯”，它能提供阻斷病理傳播并延緩疾病進(jìn)展的治療方法；該研究探討了一個(gè)至關(guān)重要且具有重大意義的科學(xué)問題，是一項(xiàng)非常有趣、新穎、重要且具有轉(zhuǎn)化意義的研究。

多學(xué)科團(tuán)隊(duì)強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合

“這項(xiàng)研究有望在疾病的臨床前期、前驅(qū)期和臨床期通過靶向抑制原創(chuàng)新靶點(diǎn)FAM171A2以阻斷病理性α-突觸核蛋白傳播，延緩PD進(jìn)展。開發(fā)靶向FAM171A2新藥還可補(bǔ)充目前在臨床期改善運(yùn)動(dòng)癥狀的補(bǔ)充多巴胺水平的藥物治療、在臨床晚期用腦起搏器的神經(jīng)調(diào)控治療手段，構(gòu)建更完善的PD標(biāo)本兼治的治療新體系?！庇艚鹛└嬖V《中國科學(xué)報(bào)》。

耗時(shí)5年，發(fā)現(xiàn)一個(gè)全新的藥物作用靶點(diǎn)，在郁金泰看來，這是一個(gè)多學(xué)科深度融合、科研范式創(chuàng)新下的必然結(jié)果。研究涵蓋了遺傳學(xué)、病理學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)等多個(gè)不同學(xué)科方向，并貫穿了從靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)到藥物分子篩選的多個(gè)不同階段。

在此期間，論文一作、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院博士后吳凱敏，也從一名在讀博士成長為即將出站的科研人員。

“我們最初確定FAM171A2是PD的風(fēng)險(xiǎn)因素后，嘗試了一年時(shí)間，始終無法探明其調(diào)控PD進(jìn)程的具體機(jī)制，后來在袁鵬教授的指導(dǎo)下，慢慢摸清了方向?！眳莿P敏回憶，“為了確定FAM171A2是一種神經(jīng)元膜受體，相關(guān)的分子和生化實(shí)驗(yàn)則在劉聰老師的幫助下得以往前推進(jìn)。”

郁金泰教授團(tuán)隊(duì)科研場景。圖片均由研究團(tuán)隊(duì)提供

郁金泰指出：“現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究往往涉及多學(xué)科的知識和技術(shù)，單靠個(gè)人的力量難以解決復(fù)雜的問題，只有與其他領(lǐng)域的專家合作，互相借鑒并拓寬研究思路，才能夠取得更好的研究成果?！?/p>

近年來，結(jié)合復(fù)旦大學(xué)在AI4S（AI for Science，AI驅(qū)動(dòng)的科學(xué)研究）方面的布局，郁金泰團(tuán)隊(duì)與多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作構(gòu)成了一支由神經(jīng)臨床醫(yī)生、AI、數(shù)學(xué)、腦科學(xué)等專家組成的多學(xué)科交叉融合創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)，屢獲重要科學(xué)突破。

此次研究中，團(tuán)隊(duì)同樣使用了AI技術(shù)。一方面，團(tuán)隊(duì)利用Alphafold預(yù)測了FAM171A2同α-突觸核蛋白的具體結(jié)合位點(diǎn)，從而幫助闡明了FAM171A2的作用機(jī)制。另一方面，AI可以“一網(wǎng)打盡”所有可能的分子，從海量分子中快速鎖定符合條件的目標(biāo)，能夠發(fā)現(xiàn)全新分子的同時(shí)，大幅縮短實(shí)驗(yàn)周期。

“目前，我們也正在結(jié)合冷凍電鏡等方法，解析真實(shí)的蛋白和分子結(jié)構(gòu)，同時(shí)也在計(jì)劃將小分子化合物的種類從7000余中擴(kuò)展至30000余種，以期找到更高效、副作用更小的小分子。”郁金泰補(bǔ)充道。

從實(shí)驗(yàn)室走向臨床應(yīng)用

“FAM171A2受體的發(fā)現(xiàn)，標(biāo)志著我國生物醫(yī)藥領(lǐng)域在PD的‘原創(chuàng)靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)-機(jī)制解析-產(chǎn)品開發(fā)’這一全鏈條自主創(chuàng)新道路上實(shí)現(xiàn)了具有里程碑意義的重大突破。接下來，則是需要通過‘產(chǎn)學(xué)研醫(yī)’的結(jié)合，加速成果轉(zhuǎn)化落地，將科學(xué)問題的突破轉(zhuǎn)換為能造福更多病人的治療手段?！睆?fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院院長、神經(jīng)外科常務(wù)副主任毛穎強(qiáng)調(diào)。

目前，郁金泰團(tuán)隊(duì)已申請了基于干預(yù)FAM171A2治療PD的國際專利，并計(jì)劃在接下來的幾年內(nèi)，集中力量全面、系統(tǒng)地開展尋找治療PD的小分子藥物、抗體以及基因治療手段的臨床前研發(fā)工作，并進(jìn)一步將相關(guān)成果推向臨床試驗(yàn)和臨床應(yīng)用，進(jìn)而建立全球首個(gè)能夠有效阻斷PD進(jìn)展的創(chuàng)新性治療手段。

郁金泰表示：“這項(xiàng)研究最重要的意義在于，我們從‘0’到‘1’，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)全新的蛋白靶點(diǎn)，距離臨床應(yīng)用則還有很多工作需要完成，臨床前的概念驗(yàn)證等環(huán)節(jié)同樣十分重要?！?/p>

與此同時(shí)，團(tuán)隊(duì)也在進(jìn)一步明確FAM171A2蛋白在神經(jīng)系統(tǒng)的生理和病理功能，探索尋找路易體癡呆、多系統(tǒng)萎縮等其他α-突觸核蛋白疾病，以及阿爾茨海默病、額顳葉癡呆等其他神經(jīng)退行性疾病提供新治療靶點(diǎn)的可能性。

“我們未來的目標(biāo)是深入研究靶向FAM171A2的策略，對標(biāo)如PD-1治療癌癥等一系列‘諾貝爾獎(jiǎng)’級的工作，力爭在治療神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病中做出里程碑式的貢獻(xiàn)?！庇艚鹛┢诖?，通過多方的共同努力，可以更好地應(yīng)對PD等神經(jīng)退行性疾病的挑戰(zhàn)，為患者和家庭帶來更多的希望和幫助。

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1126/science.adp3645

來源：中國科學(xué)報(bào)