中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)孫成教授研究組與合作者成功構(gòu)建了一個基于空間免疫學(xué)特征的肝癌復(fù)發(fā)風(fēng)險預(yù)測平臺，為肝細(xì)胞癌（HCC）的術(shù)后風(fēng)險分層提供了潛在的空間免疫學(xué)評估維度。該研究成果以”Spatial Immune Scoring System Predicts Hepatocellular Carcinoma Recurrence”為題于2025年3月13日發(fā)表在《自然》(Nature)期刊上，代表了腫瘤空間免疫學(xué)領(lǐng)域的重要進(jìn)展。

腫瘤免疫微環(huán)境空間（Tumor Immune MicroEnvironment Spatial,“TIMES”）評分系統(tǒng)基于五個生物標(biāo)志物(SPON2、ZFP36L2、ZFP36、VIM和HLA-DRB1)的空間表達(dá)譜，通過量化免疫細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的空間分布特征，實現(xiàn)了對肝細(xì)胞癌復(fù)發(fā)風(fēng)險的高精度預(yù)測。高維分析確定SPON2為具有最高預(yù)測權(quán)重的標(biāo)志物，其在NK細(xì)胞亞群中的表達(dá)模式與HCC預(yù)后存在顯著相關(guān)性。

研究團(tuán)隊采用高分辨率空間轉(zhuǎn)錄組和蛋白組技術(shù)，闡明了HCC組織中的區(qū)域免疫異質(zhì)性特征。分析數(shù)據(jù)表明，與復(fù)發(fā)患者相比，非復(fù)發(fā)HCC患者的腫瘤侵襲前緣區(qū)域 （ invasive front ） 呈現(xiàn)顯著 的C D57+NK細(xì)胞富集現(xiàn)象。這一發(fā)現(xiàn)超越了傳統(tǒng)定量免疫學(xué)分析方法，強(qiáng)調(diào)了免疫細(xì)胞空間定位在腫瘤預(yù)后中作用。當(dāng)前臨床實踐中，HCC預(yù)后評估主要依賴組織病理分級，而缺乏對免疫微環(huán)境空間架構(gòu)的系統(tǒng)評估。TIMES系統(tǒng)通過整合全片數(shù)字化圖像（ Whole Slide Image ， WSI ）與人工智能驅(qū)動的空間分析算法，實現(xiàn)了對腫瘤微環(huán)境空間維度的定量表征。

基于61名HCC患者的多重免疫熒光數(shù)據(jù)集，研究團(tuán)隊?wèi)?yīng)用梯度增強(qiáng)決策樹(XGBoost)機(jī)器學(xué)習(xí)算法構(gòu)建了TIMES評分模型。在獨(dú)立驗證隊列中，該系統(tǒng)展現(xiàn)出82.2%的準(zhǔn)確率和85.7%的特異性，顯著優(yōu)于現(xiàn)有臨床預(yù)測模型。為促進(jìn)臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用，研究團(tuán)隊開發(fā)了開放訪問的在線工具(https://sun.times.ustc.edu.cn/)。臨床醫(yī)生只需上傳標(biāo)準(zhǔn)免疫組化染色圖像，即可獲得包含TIMES評分和復(fù)發(fā)風(fēng)險預(yù)測的綜合報告。值得注意的是，TIMES系統(tǒng)相關(guān)的核心算法和模型已獲得專利保護(hù)，研究團(tuán)隊正積極尋求與企業(yè)合作，推動該預(yù)測系統(tǒng)的規(guī)范化臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用。

通過系統(tǒng)性功能研究，研究團(tuán)隊闡明了SPON2在NK細(xì)胞功能調(diào)控中的分子機(jī)制。三維遷移實驗證實SPON2促進(jìn)NK細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞的定向遷移；細(xì)胞毒性實驗表明SPON2+NK細(xì)胞具有增強(qiáng)的細(xì)胞殺傷活性，并能顯著促進(jìn)CD8+T淋巴細(xì)胞的活化。在NK細(xì)胞特異性SPON2敲除小鼠模型中，研究者觀察到SPON2缺失導(dǎo)致IFN-γ分泌減少和NK細(xì)胞浸潤障礙，進(jìn)而加速腫瘤進(jìn)展。這些結(jié)果證實SPON2+NK細(xì)胞代表一類高度活化的NK亞群，在抑制HCC復(fù)發(fā)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

TIMES評分系統(tǒng)的建立標(biāo)志著HCC預(yù)后評估領(lǐng)域的重要進(jìn)展，通過整合空間免疫信息實現(xiàn)了超越傳統(tǒng)臨床因素的風(fēng)險分層能力。該研究不僅提供了可供臨床應(yīng)用的預(yù)測工具，更拓展了對HCC復(fù)發(fā)免疫學(xué)機(jī)制的認(rèn)識，為針對SPON2+NK細(xì)胞的免疫治療策略開發(fā)奠定了理論基礎(chǔ)。

中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)孫成教授、劉連新教授與新加坡科學(xué)技術(shù)研究局Joe Yeong教授為本文共同通訊作者，賈耿介教授(中國農(nóng)科院基因組所)、賀培崎博士(中國科學(xué)技術(shù)大學(xué))、戴天力博士生(中國科學(xué)技術(shù)大學(xué))與Denise Goh研究員(新加坡科學(xué)技術(shù)研究局)為本文的共同第一作者，該研究得到國家基金委重大項目，優(yōu)秀青年基金及安徽省杰出青年延續(xù)資助等項目支持。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-08668-x

來源：中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)