提起低密度脂蛋白（LDL），可能有些人會感到陌生，也有些人會認(rèn)為它只是普通血脂化驗單上的一項檢查結(jié)果，但其實這一結(jié)果對于臨床醫(yī)生判斷患者動脈粥樣硬化病情的進(jìn)展至關(guān)重要，尤其是心腦血管病人更為重要。

心血管臨床指南很早就指出，具有冠狀動脈粥樣硬化心臟病的患者，其低密度脂蛋白水平需控制在 1.8mmol/L 或控制在發(fā)病首次化驗的一半水平，因此這一分子與人體健康關(guān)系機(jī)密。

先前的研究認(rèn)為，在血管壁由于高血壓或者其他病理過程撕裂后，低密度脂蛋白才進(jìn)入血管內(nèi)皮，在內(nèi)皮下聚集并被巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞（SMC）吞噬，進(jìn)而產(chǎn)生泡沫細(xì)胞，并誘導(dǎo)更多的白細(xì)胞聚集，最終形成粥樣斑塊，導(dǎo)致血管供應(yīng)區(qū)出現(xiàn)缺血缺氧的表現(xiàn)，如果這一病理過程發(fā)生在心臟的冠狀動脈，那就可以引發(fā)患者出現(xiàn)冠心病，其后果往往比較嚴(yán)重。目前臨床控制血脂水平一般使用他汀類藥物和依折麥布。

（來源：SR-B1 drives endothelial cell LDLtranscytosis via DOCK4 to promote atherosclerosis）

最近，德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心 Philip W. Shaul 教授團(tuán)隊在小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)竟然存在”內(nèi)奸”——內(nèi)皮細(xì)胞上的 SR-B1 受體能主動吸收血液內(nèi)的低密度脂蛋白，然后在細(xì)胞的內(nèi)皮側(cè)通過排出，進(jìn)而導(dǎo)致低密度脂蛋白在內(nèi)皮下聚集，并吸引白細(xì)胞產(chǎn)生泡沫細(xì)胞。

這一結(jié)論與先前對于動脈粥樣硬化形成機(jī)制的認(rèn)識完全不同，先前的認(rèn)識認(rèn)為這是一個被動過程，而 Philip W. Shaul 教授的研究表明，這完全可以是一個主動的過程。

我們知道，脂蛋白分為”好脂蛋白”——高密度脂蛋白（HDL）和”壞脂蛋白”——低密度脂蛋白（LDL）。

高密度脂蛋白將逆向運輸膽固醇到肝臟，使得血液中的膽固醇被肝臟降解消化，而 SR-B1 正是首次在肝細(xì)胞膜上被發(fā)現(xiàn)，其介導(dǎo) HDL 在肝臟上的識別與吸收，同時 SR-B1 與 HDL 結(jié)合可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放 NO，促進(jìn)內(nèi)皮修復(fù)，抑制炎癥產(chǎn)生，進(jìn)而起到預(yù)防動脈粥樣硬化的作用。表面看，SR-B1 真的是預(yù)防疾病發(fā)生的”良民”。

圖丨 SR-B1 敲除與正常鼠的血管對比（來源：SR-B1 drives endothelial cell LDL transcytosis via DOCK4 to promoteatherosclerosis）

但 Philip W. Shaul 教授發(fā)現(xiàn)，不僅肝細(xì)胞表面可以表達(dá) SR-B1，在外周血管的內(nèi)皮細(xì)胞也可以表達(dá) SR-B1，但其作用卻與肝細(xì)胞上的截然不同，竟充當(dāng)”內(nèi)奸”吸收 LDL。為了證實 SR-B1 在動脈粥樣硬化中的致病作用，Philip W. Shaul 教授將 SR-B1 基因敲除小鼠與正常小鼠的動脈做了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)敲除 SR-B1 可以大大減少動脈粥樣硬化的發(fā)生！同時血管內(nèi)的 LDL 含量相比正常小鼠也大幅度減少，血管內(nèi)的炎癥反應(yīng)明顯減弱。

但敲除這一分子是不是會影響血液內(nèi)膽固醇的水平呢？研究人員發(fā)現(xiàn)，敲除內(nèi)皮細(xì)胞 SR-B1并不影響膽固醇水平，這是因為 SR-B1 是 LDL 和 HDL 的雙受體，同時他們還發(fā)現(xiàn) SR-B1 對于 LDL 的轉(zhuǎn)運依賴于一個叫 DOCK4 的分子，敲除 DOCK4 可以大大減少動脈粥樣硬化的形成，單純敲除 DOCK4 并不影響 SR-B1 對于 HDL 的吸收功能。

圖丨電鏡下被標(biāo)記的 LDL 與SR-B1（來源：SR-B1 drives endothelial cell LDL transcytosisvia DOCK4 to promote atherosclerosis）

小鼠試驗后，研究團(tuán)隊在人體上進(jìn)行了驗證，他們發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化患者的體內(nèi) SR-B1 和 DOCK4 均高于正常人，這也就提示這一”內(nèi)奸”行為在人體同樣適用。

因此，如果可以開發(fā)出靶向 SR-B1 或 DOCK4 的藥物，動脈粥樣硬化患者的病情有望得到進(jìn)一步控制。針對這兩種分子的靶向藥物具有巨大的臨床應(yīng)用潛力。

來源：麻省理工中文評論