IL-2是一種有效的抗癌藥物，也是治療其他自身免疫性疾病的有效藥物，但其毒性副作用限制了其臨床應(yīng)用。

1月10日，Nature雜志的一篇論文中，研究者們報(bào)告說(shuō)，利用計(jì)算機(jī)程序設(shè)計(jì)出來(lái)的一種蛋白質(zhì)在動(dòng)物模型中與自然產(chǎn)生的IL-2擁有同樣的抗癌能力，卻不會(huì)引發(fā)有害的副作用。

研究人員說(shuō)，這項(xiàng)成果為設(shè)計(jì)具有治療癌癥、自身免疫疾病和其他疾病的蛋白質(zhì)藥物開辟了新途徑。

新蛋白被命名為Neo-2/15，因?yàn)槌丝梢阅７翴L-2，它還可以模仿另一種白細(xì)胞介素IL-15的作用，后者也是一種可能的抗癌免疫療法。

“人們已經(jīng)花費(fèi)了30年，試圖改變IL-2使其更安全、更有效，但由于自然生成的蛋白質(zhì)往往不穩(wěn)定，證明很難做到，”文章主要作者生物化學(xué)家Adriano Silva博士說(shuō)?！癗eo-2/15非常小、非常穩(wěn)定。我們從零開始設(shè)計(jì)它，我們了解它的所有部分，并可以繼續(xù)改進(jìn)它使其更加穩(wěn)定和活躍。”

“Neo-2/15具有至少與天然IL-2一樣好或更好的治療特性，但在計(jì)算上它的毒性要小得多，”另一位主要作者內(nèi)科醫(yī)生和生物化學(xué)家Umut Ulge說(shuō)。

IL-2被用于沒(méi)有其他治療選擇的癌癥患者的最后一道治療。對(duì)一些晚期黑色素瘤或腎細(xì)胞癌，IL-2治愈率可達(dá)7%。然而，使用它的情況非常有限，只能安全地給與最健康的病人，并且在專門的醫(yī)療中心重癥監(jiān)護(hù)室里進(jìn)行。

IL-2通過(guò)與細(xì)胞表面受體結(jié)合作用于兩種免疫細(xì)胞，IL-2對(duì)細(xì)胞行為的影響很大程度上取決于與受體相互作用的數(shù)量和性質(zhì)。天然IL-2可以激活細(xì)胞，β和γ受體負(fù)責(zé)抗腫瘤活性，這正是患者需要的。然而，天然IL-2優(yōu)先結(jié)合另一種免疫細(xì)胞，它們除了有β和γ受體，還有α受體。這些細(xì)胞會(huì)引起災(zāi)難性的副作用，如嚴(yán)重毒性和免疫抑制。迄今為止，所有批準(zhǔn)的IL-2療法往往不幸地導(dǎo)致這些非靶細(xì)胞的優(yōu)先激活。

但是這種新蛋白不會(huì)優(yōu)先與有害細(xì)胞結(jié)合，反而靶向激活抗癌細(xì)胞，從而避開毒性和免疫抑制。

主要研究員和IPD所長(zhǎng)David Baker說(shuō)，研究結(jié)果表明，從零開始設(shè)計(jì)蛋白質(zhì)，幾乎可以為任何已知或可預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)的生物分子帶來(lái)具有增強(qiáng)治療性能和較小副作用的生物優(yōu)+分子。

為了設(shè)計(jì)一種不會(huì)引起副作用的抗癌蛋白，研究人員采用了Baker實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的Rosetta程序，使其表面可以結(jié)合并精活β和γ受體，而不是α受體。

他們首先根據(jù)兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，設(shè)計(jì)起支撐作用的壓縮蛋白，然后優(yōu)化氨基酸序列，最終形成于天然IL-2完全不同的致密蛋白。在體外和動(dòng)物模型體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，它與IL-2受體β和γ緊密結(jié)合，激活了抗癌免疫細(xì)胞，減緩了腫瘤生長(zhǎng)。由于設(shè)計(jì)的蛋白沒(méi)有α受體結(jié)合位點(diǎn)，有效劑量的Neo-2/15不會(huì)引起毒性副作用。

原文檢索：De novo design of potent and selective mimics of IL-2 and IL-15

來(lái)源：生物通