IL-2是一種有效的抗癌藥物，也是治療其他自身免疫性疾病的有效藥物，但其毒性副作用限制了其臨床應用。

1月10日，Nature雜志的一篇論文中，研究者們報告說，利用計算機程序設計出來的一種蛋白質在動物模型中與自然產生的IL-2擁有同樣的抗癌能力，卻不會引發(fā)有害的副作用。

研究人員說，這項成果為設計具有治療癌癥、自身免疫疾病和其他疾病的蛋白質藥物開辟了新途徑。

新蛋白被命名為Neo-2/15，因為除了可以模仿IL-2，它還可以模仿另一種白細胞介素IL-15的作用，后者也是一種可能的抗癌免疫療法。

“人們已經花費了30年，試圖改變IL-2使其更安全、更有效，但由于自然生成的蛋白質往往不穩(wěn)定，證明很難做到，”文章主要作者生物化學家Adriano Silva博士說。“Neo-2/15非常小、非常穩(wěn)定。我們從零開始設計它，我們了解它的所有部分，并可以繼續(xù)改進它使其更加穩(wěn)定和活躍?！?/p>

“Neo-2/15具有至少與天然IL-2一樣好或更好的治療特性，但在計算上它的毒性要小得多，”另一位主要作者內科醫(yī)生和生物化學家Umut Ulge說。

IL-2被用于沒有其他治療選擇的癌癥患者的最后一道治療。對一些晚期黑色素瘤或腎細胞癌，IL-2治愈率可達7%。然而，使用它的情況非常有限，只能安全地給與最健康的病人，并且在專門的醫(yī)療中心重癥監(jiān)護室里進行。

IL-2通過與細胞表面受體結合作用于兩種免疫細胞，IL-2對細胞行為的影響很大程度上取決于與受體相互作用的數(shù)量和性質。天然IL-2可以激活細胞，β和γ受體負責抗腫瘤活性，這正是患者需要的。然而，天然IL-2優(yōu)先結合另一種免疫細胞，它們除了有β和γ受體，還有α受體。這些細胞會引起災難性的副作用，如嚴重毒性和免疫抑制。迄今為止，所有批準的IL-2療法往往不幸地導致這些非靶細胞的優(yōu)先激活。

但是這種新蛋白不會優(yōu)先與有害細胞結合，反而靶向激活抗癌細胞，從而避開毒性和免疫抑制。

主要研究員和IPD所長David Baker說，研究結果表明，從零開始設計蛋白質，幾乎可以為任何已知或可預測結構的生物分子帶來具有增強治療性能和較小副作用的生物優(yōu)+分子。

為了設計一種不會引起副作用的抗癌蛋白，研究人員采用了Baker實驗室開發(fā)的Rosetta程序，使其表面可以結合并精活β和γ受體，而不是α受體。

他們首先根據(jù)兩個結合位點，設計起支撐作用的壓縮蛋白，然后優(yōu)化氨基酸序列，最終形成于天然IL-2完全不同的致密蛋白。在體外和動物模型體內實驗中，它與IL-2受體β和γ緊密結合，激活了抗癌免疫細胞，減緩了腫瘤生長。由于設計的蛋白沒有α受體結合位點，有效劑量的Neo-2/15不會引起毒性副作用。

原文檢索：De novo design of potent and selective mimics of IL-2 and IL-15

來源：生物通