本文轉(zhuǎn)自：藍(lán)色彩虹

作者：戴名菡

人體內(nèi)有兩個(gè)基因組，一個(gè)是從父母那里遺傳來的人類基因組；另一個(gè)則是出生以后才進(jìn)入人體的共生微生物，其遺傳信息的總和叫微生物組。人體健康與微生物組關(guān)系密切。 基于目前的研究，腸道微生物或其代謝物對(duì)于宿主主要有三個(gè)功能：1）抵御病原體，預(yù)防感染；2）對(duì)食物進(jìn)行消化和代謝，調(diào)節(jié)人體的新陳代謝；3）也是最復(fù)雜的功能，參與免疫系統(tǒng)的發(fā)育，加強(qiáng)免疫系統(tǒng)（圖1）¹。

圖1. 腸道微生物的三大功能

自2004 年以來，《自然》、《科學(xué)》等頂級(jí)學(xué)術(shù)刊物刊登了大量有關(guān)腸道菌群與疾病和健康關(guān)系的研究論文，包括肥胖、糖尿病、癌癥、自閉癥等在內(nèi)的超過50多種疾病，都與腸道菌群失調(diào)有關(guān)系，其因果關(guān)系也在逐步闡明中（圖2）。因此，腸道微生物在未來疾病方向上的應(yīng)用廣闊。

圖2. 與腸道微生物相關(guān)的疾病

微生物與人體健康的緊密關(guān)系，引起了全球研究人員的關(guān)注，并在全球范圍啟動(dòng)了幾項(xiàng)重大的研究計(jì)劃，大力推動(dòng)了科研進(jìn)展，也為產(chǎn)業(yè)化奠定了堅(jiān)實(shí)的科研基礎(chǔ)（圖3，圖4）。

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圖3. 全球重要微生物組計(jì)劃

圖4. 全球重要的腸道微生物科研計(jì)劃

根據(jù)pubmed的數(shù)據(jù)庫，微生物組學(xué)相關(guān)科研數(shù)量每年遞增，和microbiome相關(guān)的文獻(xiàn)從2008年的314篇到2017年的3875篇（圖5）。在所有國家中，美國微生物組學(xué)的文章遠(yuǎn)遠(yuǎn)領(lǐng)先，比排名第三的中國多出4-5倍⁷。

圖5. 2008-2017期間Pubmed科研論文數(shù)量

數(shù)據(jù)來源：Pubmed, 關(guān)鍵詞為Microbiome OR Microbiota, 人類

在人體微生物組學(xué)中，96-99%的微生物聚集在胃腸道14，同時(shí)也是研究領(lǐng)域的重點(diǎn)方向。2008年到2018年10年的研究文獻(xiàn)中，腸道微生物相關(guān)的最多，達(dá)到6558篇，其次是口腔, 有2240篇（圖6）⁸。腸道微生物的科研進(jìn)展快于其他領(lǐng)域，在一定程度上表示其產(chǎn)業(yè)化進(jìn)展也將會(huì)較快于其他。

圖6. 2008-2018年人體微生物文獻(xiàn)數(shù)量

數(shù)據(jù)來源：Pubmed

臨床試驗(yàn)方面，根據(jù)clinicaltrial.gov的數(shù)據(jù)庫顯示，和腸道微生物（gut microbiome）相關(guān)的，已完成或者進(jìn)行中的臨床試驗(yàn)有1429個(gè)，疾病研究領(lǐng)域最多的包括：消化道、腸胃、及代謝類疾病。 其中美國和歐洲的臨床數(shù)量最多，分別有414和532個(gè)⁸。

自2006年起，各國啟動(dòng)了微生物組計(jì)劃后，科研的進(jìn)展大大推動(dòng)了微生物的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展，同時(shí)吸引了大量的投資資金。微生物可應(yīng)用于健康，農(nóng)業(yè)，環(huán)境等。人體健康方面，益生元和益生菌早已經(jīng)在食物和營養(yǎng)市場(chǎng)廣泛應(yīng)用，而應(yīng)用于疾病檢測(cè)以及藥物治療才逐漸開始。

微生物的未來市場(chǎng)容量大，增速快。上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院微生物學(xué)特聘教授、美國微生物科學(xué)院院士趙立平教授表示，微生物組學(xué)將會(huì)是一個(gè)萬億級(jí)別是的市場(chǎng)9。根據(jù)Transparency Market Research的調(diào)研分析，人體微生物市場(chǎng)主要為診斷和治療兩個(gè)方向，預(yù)測(cè)2020年到2024年的復(fù)合年均增長率9.2%10。據(jù)廣證恒生預(yù)測(cè)，微生物治療領(lǐng)域的全球市場(chǎng)空間在2026年有望達(dá)到100億美元¹¹。

根據(jù)Global Engage的部分統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，從2010年開始，近18億美金的風(fēng)投資金（種子輪到C輪）涌入微生物產(chǎn)業(yè)12?(圖7)，2016年到2017年就占了10億美金。4個(gè)應(yīng)用領(lǐng)域中，微生物治療成為投資熱土，占總投資額的61%，其次是臨床診斷（18%）， 農(nóng)業(yè)應(yīng)用（12%），消費(fèi)級(jí)產(chǎn)品（9%）。

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圖7. 全球微生物投資領(lǐng)域分布（2010-2017）

微生物診斷及治療占了總投資額度的大概三分之二，而這兩個(gè)領(lǐng)域的投資輪次以種子及A輪為主，說明產(chǎn)業(yè)化還尚屬早期（圖8）。 自2013年開始，早期投資的數(shù)量（種子及A輪）逐年穩(wěn)定上升。從2015到2017年，中后期的B和C輪投資數(shù)量呈明顯上升趨勢(shì)，某種程度上說明微生物產(chǎn)業(yè)化在穩(wěn)定發(fā)展中?(圖8)。

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圖8. 微生物診斷及治療領(lǐng)域的投資階段（2010-2017）

2010-2017的主要投資人包括Seventure Partners (15 輪), Flagship Pioneering (10 輪), OrbiMed Advisors (8 輪), Alexandria (8 輪), 以及Illumina Accelerator, Johnson & Johnson Innovation, and Monsanto Growth Ventures。這些投資人的投資領(lǐng)域都在涉及不同方面,?但是大部分都布局了治療領(lǐng)域，并且是輪次最多的領(lǐng)域，其次是診斷（圖9）。

圖9. 微生物主要投資人及其投資領(lǐng)域分布（2010-2017）

CBinsights于2016年12月統(tǒng)計(jì)了24個(gè)獲得較好融資情況的微生物初創(chuàng)企業(yè)，涉及7個(gè)領(lǐng)域，包括口腔，皮膚，腸道微生物健康，腸道微生物檢測(cè)，給藥系統(tǒng)，食物補(bǔ)充，以及通過微生物做診斷（預(yù)測(cè)IVF成功率）（圖10）¹³。

圖10. 微生物創(chuàng)業(yè)公司所針對(duì)人體領(lǐng)域的分布

由于此數(shù)據(jù)到2016年底，并且沒有太多中國公司的信息，我們進(jìn)一步收集了2018年8月前創(chuàng)辦的，有比較好投融資情況的微生物初創(chuàng)企業(yè)。我們共收集了18家國內(nèi)，46家國外公司（36家來自美國，10家來自歐洲或加拿大）。

在統(tǒng)計(jì)的18家國內(nèi)公司中，83%的公司創(chuàng)立于2013年至2018年之間，集中在北京（5家），廣東（7家）以及江滬一帶（6家）。公司業(yè)務(wù)分為：檢測(cè)，診斷，技術(shù)平臺(tái)，以及治療。中國微生物公司主要布局檢測(cè)，共13家（72%），主要提供科研服務(wù)或者腸道菌群檢測(cè)的健康管理的服務(wù)和產(chǎn)品（圖11）。市面上暫時(shí)還沒有拿到CFDA認(rèn)證的檢測(cè)產(chǎn)品。微生物治療領(lǐng)域有2家公司（6%）：奕景生物-艱難梭菌和潰瘍性結(jié)腸炎，知易生物-治療抗菌藥相關(guān)性腹瀉和難辨梭菌相關(guān)性腹瀉，并在11月其創(chuàng)新活菌藥物 SK08 臨床申報(bào)獲得受理。診斷方面有1家公司，技術(shù)平臺(tái)型公司有2家：1個(gè)是廣州的穆恩生物，專注于提供菌群的分離和培養(yǎng)，提供產(chǎn)業(yè)化、產(chǎn)品化解決方案；另一家是深圳的未知君，做腸道微生態(tài)的AI制藥平臺(tái)。規(guī)模方面，2家為新三板上市，市值8000萬和1.2億。其他公司在 pre-A輪的融資額在千萬元以內(nèi)。值得關(guān)注的公司包括有技術(shù)優(yōu)勢(shì)的檢測(cè)性公司以及專注于制藥的公司，如銳翌生物、譜元科技、諾輝健康、知易生物、奕景生物等。

圖11. 國內(nèi)外微生物企業(yè)業(yè)務(wù)領(lǐng)域分布

國外公司中，美國微生物初創(chuàng)公司有36家，歐洲有10家，其中法國有5家，英國2家，加拿大，瑞典，荷蘭各1家。在業(yè)務(wù)領(lǐng)域方面的分布方面，國外呈現(xiàn)非常不同的分布。30家（65%）的國外初創(chuàng)企業(yè)布局微生物治療，檢測(cè)只有7家（15%），微生物相關(guān)技術(shù)（如數(shù)據(jù)庫及數(shù)據(jù)分析，口服制藥技術(shù)）有3家（7%），益生菌保健品等有3家（7%），微生物診斷公司有3家，占比7%（圖12）。值得一提的是，微生物診斷的2家美國公司，metabiomics-結(jié)直腸癌早篩，以及OmniBiome Therapeutics-早產(chǎn)兒診斷, 在近2、3年均沒有線上報(bào)道，公司網(wǎng)站也沒有再更新。但是從FDA今年9月開辦的針對(duì)腸道微生物的workshop的反饋情況，目前有不少的公司在申請(qǐng)通過腸道微生物做疾病診斷方面的應(yīng)用，預(yù)計(jì)1-2年內(nèi)應(yīng)該會(huì)有診斷產(chǎn)品的出現(xiàn)。

美國腸道微生物企業(yè)的規(guī)模范圍大，有4家NASDAQ上市公司，其他企業(yè)A輪融資在數(shù)百萬到數(shù)千萬不等。值得關(guān)注的公司包括：Evelo Biosciences，Seres Therapeutics , uBiome, Blue Turtle Bio, Kallyope, Synlogic，F(xiàn)inch Therapeutics，Eligo Biosciences（法國）等。

圖12. 國內(nèi)外微生物企業(yè)業(yè)務(wù)領(lǐng)域分布

我們進(jìn)一步分析了美國做微生物治療的企業(yè)。在涉及的治療領(lǐng)域，24個(gè)微生物治療公司中，有15家涉及開發(fā)腸道炎癥相關(guān)疾病，最常見的包括炎癥性腸炎（Inflammatory bowel disease-IBD），潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis-UC），克羅恩?。–rohn’s disease-CD），腸易激綜合征（Irritable Bowel Syndrome-IBS），艱難梭菌（C.difficile），以及脂肪性肝炎（NASH）。其次涉及數(shù)量最多的領(lǐng)域是腫瘤 (7家)， 皮膚類和代謝類有4家，中樞神經(jīng)相關(guān)的有3家（圖13）。其他適應(yīng)癥包括菌群耐藥性，苯丙酮尿癥，罕見病如高雪氏癥，灰質(zhì)病等。大部分公司的產(chǎn)品線一般布局2-3個(gè)領(lǐng)域，最常見的是腸道炎癥，腫瘤，代謝類疾病。

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圖13. 美國微生物治療公司涉及治療領(lǐng)域

在臨床方面，腸道炎癥和其他適應(yīng)癥相比也走的最快，已經(jīng)進(jìn)入III期臨床，公司包括：Seres Therapeutics – 治療反復(fù)艱難梭菌感染；Second Genome – 治療NASH以及IBD。Rebiotix – 治療感染、腸炎。癌癥以及自身免疫方面的應(yīng)用還屬于I期，中樞神經(jīng)類的應(yīng)用還在臨床前研究階段（圖14）。

圖14. 美國微生物治療的臨床進(jìn)展